Διερεύνηση του ρόλου της φλεγμονής στο σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη

Abstract

Objective: Obesity is associated withchronic low-grade inflammation and macrophage infiltration in adipose tissue that induces insulin resistance and contributes to the development of metabolic syndrome (MS). Αlso we hypothesized that circulating resistin, a cytokine secreted by white blood cells(WBC), is involved in the obesity-related low-grade inflammation. The aim of this study was to investigate whether circulating monocyte subsets (precursors of macrophages) differ among obese subjects with MS (metabolically unhealthy obese, MUO), obese subjects without MS (metabolically healthy obese, MHO) and metabolically healthy lean (MHL) individuals, to determine serum resistin levels among MUO and MHO subjects and to investigate the role of circulating WBC subsets as potential determinants of resistin. Design: 58 obese (33 MUO, 25 MHO) and 25 MHL individuals participated in the study. Absolute blood counts of classical (Mon1A), intermediate (Mon2A) and nonclassical (Mon3A) monocyte subsets were measured by flow cytometry. Serum levels of resistin, high sensitivity C-reactive protein (hsCRP) and white blood cell subpopulations were measured. Serum resistinwas measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Comparisons were adjusted for gender and age.Results: Increased counts of proinflammatory monocytes were observed in obese compared to MHL individuals (Mon2A, p=0.001 and Mon3A, p=0.017). Mon2A was higher (p=0.032) and Mon3A tended to be higher (p=0.089) in MHO compared to MHL subjects. Higher Mon2A (p=0.036) was also observed in MUO compared to MHO subjects. Mon2A was positively associated with serum triglyceride level (r=0.328, p=0.023) and mean blood pressure (r=0.457, p=0.001) in obese subjects. Among MS components, only elevated blood pressure (BP≥130/85 mmHg) was independently associated (as categorical variable) with increased Mon2A in obese subjects (p<0.001). Serum resistin levels in MHL were lower compared to obese (p=0.041), but similar to MHO (p=0.856) individuals. Both resistin (p=0.005) and absolute neutrophil count (NeuA) (p=0.025) were higher in MUO compared to MHO. The difference in resistin between obese and MHL individuals disappeared after adjustment for NeuA. Resistin correlated positively with absolute total monocyte count (p=0.037) in MHL and with body mass index (BMI) (p=0.023), hsCRP (p=0.022) and NeuA (p=0.044) in obese subjects. The resistin association with ΒΜΙ disappeared after adjustment for hsCRP, while the association with hsCRP disappeared after further adjustment for NeuA. Conclusions: MHO individuals were characterized bygreater absolute counts of proinflammatory monocytes compared to MHL individuals, but lower counts compared to MUO patients. The presence of low-grade inflammation suggests that ‘metabolically healthy’ obesity may not be an entirely benign condition. Circulating resistin was higher in MUO compared to MHO. The increased secretion of resistin by the greater number of neutrophils in the formermay have contributed to this regulation.

Σκοπός: Η παχυσαρκία συνδέεται με μια χρόνια κατάσταση φλεγμονής χαμηλής έκτασης καθώς και από διείσδυση μακροφάγων στην περιοχή του λιπώδους ιστού, γεγονός που συνδέεται με την αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης και με την εμφάνιση του μεταβολικού συνδρόμου. Επίσης, υποθέσαμε ότι η ρεζιστίνη του ορού, μια κυτταροκίνη που παράγεται από τα λευκά αιμοσφαίρια, συνδέεται με αυτή την χαμηλής έκτασης φλεγμονή που παρατηρείται στην παχυσαρκία. Σκοπός της συγκεκριμένης μελέτης ήταν να διερευνηθεί κατά πόσο οι υποπληθυσμοί των μονοκυττάρων (προδρόμων μορίων των μακροφάγων) και τα επίπεδα ρεζιστίνης του ορού διαφέρουν μεταξύ των μεταβολικά μη υγιών παχύσαρκων (ΜΜΥΠ), των μεταβολικά υγιών παχύσαρκων (ΜΥΠ) και των μεταβολικά υγιών φυσιολογικού σωματικού βάρους ατόμων (ΜΥΦΒ) καθώς και η διερεύνηση των υποπληθυσμών των λευκών αιμοσφαιρίων ως πιθανών ρυθμιστών των επιπέδων ρεζιστίνης του ορού. Mέθοδοι: Στη μελέτη συμμετείχαν 58 παχύσαρκα άτομα (33 ΜΜΥΠ και 25 ΜΥΠ) καθώς και 25 ΜΥΦΒ άτομα. Οι απόλυτοι αριθμοί του κλασικού (Mon1A), ενδιάμεσου (Mon2A) και μη κλασικού (Mon3A) υποπληθυσμού των μονοκυττάρων του αίματος υπολογίστηκαν με τη μέθοδο της κυτταρομετρίας ροής. Υπολογίστηκαν τα επίπεδα της ρεζιστίνης, της υψηλής ευαιασθησίας C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (hsCRP) και των υποπληθυσμών των λευκών αιμοσφαιρίων. Ο προσδιορισμός των επιπέδων ρεζιστίνης του ορού πραγματοποιήθηκε με την βοήθεια της ανοσοενζυμικής μεθόδου ELISA. Στις συγκρίσεις έγινε στάθμιση ως προς την ηλικία και το φύλο. Aποτελέσματα: Παρατηρήθηκε αυξημένος ο απόλυτος αριθμός των προφλεγμονωδών μονοκυττάρων των παχύσαρκων ατόμων σε σχέση με τους ΜΥΦΒ (Mon2A, p = 0,001 και Mon3A, p = 0,017). Ο υποπληθυσμός Mon2A ήταν αυξημένος (p = 0,032) και ο υποπληθυσμός Mon3A εμφάνισε τάση για αύξηση (p = 0,089) στους ΜΥΠ σε σχέση με τους ΜΥΦΒ. Επίσης, εμφανίστηκε αύξηση του υποπληθυσμού Mon2A στους ΜΜΥΠ σε σχέση με τους ΜΥΠ (p = 0,036). Στα παχύσαρκα άτομα ο υποπληθυσμός Mon2Α εμφάνισε θετική συσχέτιση με τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων του ορού (r = 0,328, p = 0,023) και τη μέση αρτηριακή πίεση (r = 0,457, p = 0,001). Στα παχύσαρκα άτομα μεταξύ των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου του ΜΣ μόνο η αυξημένη αρτηριακή πίεση ( ≥ 130/85 mmHg) συσχετίστηκε ανεξάρτητα (ως μεταβλητή) με την αύξηση του υποπληθυσμού Mon2A των μονοκυττάρων του αίματος (p < 0,001). Τα επίπεδα ρεζιστίνης στους ΜΥΦΒ ήταν χαμηλότερα σε σύγκριση με αυτά των παχύσαρκων (p = 0,041) αλλά χωρίς διαφοροποίηση σε σχέση με αυτά των ΜΥΠ (p = 0,856). Τόσο τα επίπεδα ρεζιστίνης (p = 0,005) όσο και ο απόλυτος αριθμός των ουδετερόφιλων (p = 0,025) ήταν υψηλότερα στους ΜΜΥΠ σε σχέση με τους ΜΥΠ. Η διαφοροποίηση στη συγκέντρωση της ρεζιστίνης μεταξύ παχύσαρκων και ΜΥΦΒ εξαφανίστηκε όταν έγινε στάθμιση ως προς τα ουδετερόφιλα. Η ρεζιστίνη εμφάνισε θετική συσχέτιση με τον απόλυτο αριθμό των μονοκυττάρων (p= 0,037) στους ΜΥΦΒ καθώς και με τον δείκτη μάζας σώματος (p= 0,023), την hsCRP (p= 0,022) και τα ουδετερόφιλα (p= 0,044) στα παχύσαρκα άτομα. Η συσχέτιση της ρεζιστίνης με τον δείκτη μάζας σώματος εξαφανίστηκε όταν έγινε στάθμιση ως προς hsCRP ενώ η συσχέτιση της ρεζιστίνης με την hsCRP εξαφανίστηκε όταν έγινε επιπλέον στάθμιση ως προς τα ουδετερόφιλα. Συμπεράσματα: Παρατηρήθηκε μεγαλύτερος απόλυτος αριθμός μονοκυττάρων με προφλεγμονώδη φαινότυπο στους ΜΥΠ σε σχέση με τους ΜΥΦΒ αλλά μικρότερος σε σχέση με τους ΜΜΥΠ. Η παρουσία της χαμηλού βαθμού φλεγμονής υποδηλώνει ότι η κατάσταση της «μεταβολικά υγιούς» παχυσαρκίας πιθανώς να μην είναι μια αθώα κατάσταση για τον ανθρώπινο οργανισμό. Η ρεζιστίνη του ορού ήταν αυξημένη στους μεταβολικώς μη υγιείς παχύσαρκους σε σχέση με τους μεταβολικώς υγιείς παχύσαρκους. Η αυξημένη έκκριση ρεζιστίνης από τον αυξημένο αριθμό ουδετερόφιλων που παρατηρήθηκε στους μεταβολικώς μη υγιείς παχύσαρκους πιθανώς να έχει συμβάλλει σε αυτό το αποτέλεσμα.