Συνδρομική μακροκεφαλία και υπερανάπτυξη σκελετού: μελέτη μεταβολισμού και πυκνότητας οστών στο σύνδρομο Sotos

Abstract

Objective: Sotos syndrome is a rare overgrowth disorder (1-9/100,000), caused by a mutation in the NSD1 gene. Bone mineral density (BMD) and bone turnover data in these patients are scarce. We describe the skeletal status of a paediatric Greek cohort with clinically and genetically confirmed Sotos syndrome and also pursue the best method to adjust bone mineral density (BMD) for their tall stature (height-age vs bone age).Patients and methods: Bone mineral density of lumbar spine (LS) and total body less head were measured with dual-energy X-ray absorptiometry. Bone geometry, bone strength, lean mass assessment and body fat were also assessed. As far as metabolic bone profile is concerned, biochemical and bone markers responsible for bone formation and bone resorption were measured. Dietary and fracture history, skeletal deformities and presence of pain and comorbidities were also recorded.Results: Eighteen patients aged five to eighteen years old were assessed; twelve (67%) had scoliosis. There was no history of fracture or significant bone pain. However, they all had suboptimal dietary calcium intake (<1000mg/24h). One patient had 25-(OH)-vitD insuffi-ciency (14.7ng/ml) and was treated with cholecalciferol. Median, unadjusted for body size (“un”) BMD Z-scores of lumbar spine (LS) and total body less head (TBLH) were normal. However, the Z-scores BMD obtained through height-age (“Ht-A”) and bone age (“BA”) adjustment were lower, especially at the LS site. Bone markers were within normal values. Regarding bone geometry median value of bone size was 97,5%, relatively high in comparison to the general population. This can be explained due to characteristic overgrowth of these patients. Regarding bone turnover, a strong negative correlation was found between Z-score BMD TBLH (“BA”) and urine Ca/Cr (UCa/UCr) (r: -0.731, p<0.05). Finally, a positive correlation was found between Z-score BMD LS (“BA”) and osteocalcin (OC) (r: 0.57, p<0.05).Conclusion: There was no evidence of osteoporosis in our cohort. However, when BMD was adjusted to bone age and height age, it was suboptimal. Bone mineral density adjustment with bone age (“BA”) reflected our cohort’s bone profile more effectively than with height-age (“Ht-A”), as it was correlated significantly with urinary calcium excretion and OC. Therefore, these markers could potentially have a prognostic value for skeletal health, as they reflect bone resorption and bone formation, respectively.

Στόχος μελέτης: Το σύνδρομο Sotos είναι ένα σπάνιο σύνδρομο υπερανάπτυξης του σκελετού με συχνότητα 1-9/100.000 παιδιά, το οποίο οφείλεται σε μετάλλαξη στο γονίδιο NSD1. Μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν ιδιαίτερα δεδομένα σχετικά με το σκελετικό προφίλ των ασθενών αυτών στην τρέχουσα βιβλιογραφία. Ο βασικός μας στόχος ήταν να αποτυπώσουμε το σκελετικό προφίλ ασθενών με κλινικά και γενετικά επιβεβαιωμένο σύνδρομο Sotos, καθώς και να βρούμε την πιο αξιόπιστη μέθοδο διόρθωσης της οστικής πυκνότητας (BMD) λόγω του μεγάλου αναστήματος. Οι δύο μεθόδοι διόρθωσης της οστικής πυκνότητας που χρησιμοποιήθηκαν και συγκρίθηκαν μεταξύ τους ήταν βάσει ηλικίας για το ύψος (“Ηt-A”) και βάσει οστικής ηλικίας (“ΒΑ”). Aσθενείς και μέθοδος: Η οστική πυκνότητα της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης (LS, lumbar spine) και της ολόσωμης εξαιρουμένης της κεφαλής (TBLH, total body less head) εκτιμήθηκαν με τη βοήθεια της απορροφησιομετρίας με διπλοενεργειακή δέσμη φωτονίων (DXA). Επιπλέον εκτιμήθηκε η γεωμετρία των οστών, η οστική ισχύς, η μυϊκή μάζα καθώς και το ποσοστό λιπώδους ιστού. Αναφορικά με τον οστικό μεταβολισμό μετρήθηκαν βασικοί βιοχημικοί και ορμονολογικοί δείκτες, καθώς και δείκτες οστικού σχηματισμού και απορρόφησης των οστών. Τέλος ελήφθησαν πληροφορίες σχετικά με τη διατροφή (με έμφαση στην ημερήσια πρόσληψη ασβεστίου), το ιστορικό καταγμάτων και σκελετικού άλγους και σημειώθηκαν τυχόν μυοσκελετικές ανωμαλίες και συννοσηρότητες.Αποτελέσματα: Συνολικά εκτιμήθηκαν δεκαοχτώ ασθενείς με γενετικά επιβεβαιωμένο σύνδρομο Sotos ηλικίας πέντε έως δεκαοχτώ ετών. Δώδεκα ασθενείς (67%) είχαν σκολίωση. Δε σημειώθηκε θετικό ιστορικό κατάγματος ή αξιοσημείωτο σκελετικό άλγος στους ασθενείς μας. Όλοι οι ασθενείς παρουσίαζαν μειωμένη ημερήσια πρόσληψη ασβεστίου (<1000mg/24h). Ένας ασθενής είχε ανεπάρκεια 25-(OH)-vitD (14.7ng/ml) και έλαβε θεραπεία με χοληκαλσιφερόλη. Οι διάμεσες τιμές της οστικής πυκνότητας της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης και της ολόσωμης εξαιρουμένης της κεφαλής, που δεν είχαν προσαρμοστεί με βάσει το μεγάλο ανάστημα (un, unadjusted) ήταν φυσιολογικές. Όταν όμως έγινε προσαρμογή των παραπάνω τιμών βάσει διορθωμένης ηλικίας για το ύψος (“Ht-A”), αλλά και βάσει οστικής ηλικίας (“BA”) παρατηρήθηκε σημαντική ελάττωση των παραπάνω τιμών, κυρίως στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης. Oι διάμεσες τιμές των δεικτών του οστικού μεταβολισμού ήταν φυσιολογικές. Αναφορικά με τη γεωμετρία των οστών η διάμεση τιμή του μήκους των οστών ήταν 97,5%, υψηλότερη δηλαδή σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό, κάτι αναμενόμενο όμως δεδομένου του μεγάλου αναστήματος και της υπερανάπτυξης στα πλαίσια του συνδρόμου. Οι διάμεσες τιμές του πλάτους, του βάρους των οστών, της οστική ισχύς, της μυϊκής μάζας και του λιπώδους ιστού ήταν φυσιολογικές. Τέλος αναφορικά με τον οστικό μεταβολισμό βρέθηκαν οι εξής στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις: αρνητική συσχέτιση μεταξύ του Z-score ΒMD TBLH (“BA”) (r: -0.731, p<0.05) και της έκκρισης ασβεστίου στα ούρα (UCA/Ucr) και θετική συσχέτιση μεταξύ του Z-score BMD LS (“BA”) και της οστεοκαλσίνης (OC) (r: 0.57, p<0.05). Συμπέρασμα: Δεν υπήρχε ένδειξη οστεοπόρωσης στους ασθενείς μας. Όμως, η οστική πυκνότητα που είχε διορθωθεί βάσει οστικής ηλικίας αλλά και βάσει ηλικίας για το ύψος ήταν σαφώς επηρεασμένη. Επίσης παρατηρήθηκε, ότι η διόρθωση της οστικής πυκνότητας βάσει οστικής ηλικίας αντανακλούσε το σκελετικό προφίλ των ασθενών καλύτερα, καθώς σημειώθηκαν στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις με δείκτες του οστικού μεταβολισμού (UCA/Ucr, OC). Eπομένως, οι ΟC και UCa/Ucr θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως προγνωστικοί δείκτες για την αξιολόγηση της σκελετικής υγείας ασθενών με σύνδρομο Sotos.