Ανάπτυξη διαδικασιών και μεθόδων για τη ραδιοβιολογική μελέτη και τον ποιοτικό έλεγχο σύγχρονων τεχνικών ακτινοθεραπείας

Abstract

Technological evolutions in medical imaging and radiation oncology have paved the way towards an increased application of Stereotactic Radiosurgery (SRS) techniques. Although the proven superiority in the clinical efficacy of SRS techniques compared to conventional ones, the dosimetric and geometric accuracy as well as the radiobiological mechanisms are crucial factors for the efficient and safe implementation of an SRS treatment. Therefore, quality assurance procedures and accurate radiobiological estimations play an important role in the clinical outcome. However, small field dosimetry in SRS involves a high level of uncertainties. Moreover, treatment’s total spatial errors stem from any link of the treatment chain and should be thoroughly evaluated. Another important factor is the radiobiological effectiveness of the prescribed dose which depends on the dose level, dose rate, and the total treatment time. A theoretical background of SRS applications emphasizing on dosimetric and radiobiological principles is given in the first part of the thesis. The second part consists of SRS systems’ quality assurance related studies. Initially, Monte Carlo (MC) simulations were performed to calculate the "k" _("Q" _"msr" "," "Q" _"0" )^("f" _"msr" "," "f" _"ref" ) and "k" _("Q" _"clin" "," "Q" _"msr" )^("f" _"clin" "," "f" _"msr" ) correction factors required for precise absolute and relative dose measurements in the small fields of Gamma Knife (GK) SRS system. Correction factors were determined for an extensive range of ionization chambers and dosimetry diodes, a microDiamond detector, TLDs, and alanine pellets using a comprehensive MC model of the GK Perfexion unit. Calculations were performed for the Solid Water (SW) and Acrylonitrile Butadiene Styrene (ABS) plastic phantoms, as well as for a water phantom of the same geometry. Dosimetric effects causing by the presence of small air gaps between detectors’ surfaces and phantom inserts were evaluated for an indicative range of detectors through additional MC simulations. "k" _("Q" _"msr" "," "Q" _"0" )^("f" _"msr" "," "f" _"ref" ) values close to unity were calculated for the vast majority of ionization chambers, TLDs, and alanine pellets in water. Ionization chambers with large active volume and steel central electrode were associated with greater corrections up to 6%. Plastic phantom materials were found to affect absolute dose measurements by 0.6% and 2.4% for the SW and ABS, respectively, relative to water. MC calculations for the diode and microDiamond detectors resulted in lower than the unit "k" _("Q" _"clin" "," "Q" _"msr" )^("f" _"clin" "," "f" _"msr" ) correction factors, mainly due to the high physical density of their active volume as well as the presence of the extra-cameral materials. In contrast, "k" _("Q" _"clin" "," "Q" _"msr" )^("f" _"clin" "," "f" _"msr" ) values for ionization chambers were found larger than the unit, indicating underestimations of the measured dose depending on the field size (more significant for the 4 mm field) and the combination of competing phenomena related to the geometrical characteristics and the orientation of the chambers, as well as electron fluence perturbations. The presence of a 0.5 mm thick air gap at the frontal surface of the dosimetric diodes may significantly affect the Output Factors’ (OFs) measurements, up to 4.6% for the Razor diode. Following the MC simulations, correction factors for a set of ionization chambers suitable for absolute dose measurements in the GK reference field and corresponding output corrections factors for 2 chambers and 4 diodes were determined experimentally. The purpose of this study is to develop experimental dosimetry methods in GK and to verify the MC calculated correction factors. "k" _("Q" _"msr" "," "Q" _"0" )^("f" _"msr" "," "f" _"ref" ) correction factors were measured for the SW and ABS phantoms commonly used for GK reference dosimetry, while "k" _("Q" _"clin" "," "Q" _"msr" )^("f" _"clin" "," "f" _"msr" ) factors were determined only for the SW phantom. Reference dose quantities required for the calculations of the above correction factors were measured using TLDs, alanine pellets, and radiochromic films. Experimentally determined "k" _("Q" _"msr" "," "Q" _"0" )^("f" _"msr" "," "f" _"ref" ) values agree within uncertainties with the corresponding MC-calculated values corroborating the detectors’ orientation-dependence within the phantom. Corrections less than 1% were found for small-volume ionization chambers, reaching up to 5% for chambers with larger active volumes or steel central electrode. Measurements were also verified MC calculated "k" _("Q" _"clin" "," "Q" _"msr" )^("f" _"clin" "," "f" _"msr" ) correction factors, highlighting once again the expected underestimation of the ionization chambers and overestimation of the dosimetry diodes when used with small fields. OFs measurements in both clinical fields were in good agreement within uncertainties with corresponding MC-calculated values and the pre-stored values in the treatment planning system. To investigate the total spatial accuracy of an SRS application, the Total System Error (TSE) of a CK unit was estimated by performing End-to-End tests. A 3D polymer gel dosimetry based End-to-End procedure was implemented using a 3D-printed anthropomorphic head phantom derived from the computed tomography data of a real patient. A treatment plan for a multiple metastases case with spherical targets widely distributed within the brain was created. Phantom was irradiated utilizing the 6Dskull patient tracking method and scanned using a magnetic resonance imaging system for dose read-out. Following the necessary data analysis procedures, the TSE of a CK system was estimated ranging from 0.26 ± 0.08 mm up to 0.66 ± 0.07, demonstrating a spatial accuracy of the deposited dose distribution less than 1 mm even in targets lying up to 80 mm from the virtual isocenter. In the last part of this thesis, dose-rate and Biologically Effective Dose (BED) values were calculated for vestibular schwannomas cases treated in a CK SRS system. Voxel-based dose-rate mapping for a cohort of 25 patients was implemented. Calculations resulted in dose-rates greater than 2.5 Gy/min for the majority of the voxels and in a mean total treatment time of 21 min. Total treatment time was found to be directly related to the size of the targets, while decreasing approximately by 14% for an increase of the linear accelerator output rate from 800 to 1000 MU/min. Furthermore, a statistically significant positive correlation between dose-rate and field size was observed. Calculated BED values taking into account the involved time factors resulted in a mean value from all cases of 101 Gy2.47 for an 800 MU/min output rate. This value is 20% lower than the one resulting from the corresponding BED calculations that assume acute dose deposition, revealing a significant BED loss, especially in the periphery of the target, that may affect the treatment’s biological outcome. Finally, BED values were found to increase with a treatment time decrease or an output rate increase (in 1000 MU/min), while at the same time percentage BED loss decreases.

Οι τεχνολογικές εξελίξεις στους τομείς της ιατρικής απεικόνισης και της ακτινοθεραπευτικής ογκολογίας έχουν ανοίξει το δρόμο για την όλο και πιο συχνή εφαρμογή τεχνικών Στερεοτακτικής Ακτινοχειρουργικής (Stereotactic Radiosurgery – SRS). Αν και η κλινική αποτελεσματικότητα των εφαρμογών SRS είναι αποδεδειγμένη σε σχέση με τις συμβατικές τεχνικές ακτινοθεραπείας, η δοσιμετρική και γεωμετρική τους ακρίβεια καθώς και οι μηχανισμοί βιολογικής απόκρισης είναι κρίσιμοι παράγοντες για τόσο για την αποδοτική όσο και την ασφαλή χορήγηση της θεραπείας. Συνεπώς, οι διαδικασίες ποιοτικών ελέγχων και ραδιοβιολογικών υπολογισμών σε SRS θεραπείες παίζουν σημαντικό ρόλο στο κλινικό αποτέλεσμα. Ωστόσο, οι δοσιμετρικοί υπολογισμοί σε πεδία ακτινοβολίας που χρησιμοποιούνται σε εφαρμογές SRS εμπεριέχουν μεγάλες αβεβαιότητες λόγω του μικρού μέγεθος των πεδίων. Επιπλέον, τα συνολικά χωρικά σφάλματα μιας εφαρμογής θα πρέπει να αξιολογούνται ενδελεχώς διότι μπορεί να πηγάζουν από οποιοδήποτε στάδιο της θεραπείας. Ενώ, η ραδιοβιολογική αποτελεσματικότητα της συνταγογραφούμενης δόσης εξαρτάται τόσο από το εύρος τιμών δόσεων όσο και από τους χρονικούς παράγοντες της θεραπείας, όπως ο ρυθμός δόσης και ο συνολικός χρόνος θεραπείας. Στο πρώτο μέρος της παρούσας εργασίας, παρατίθεται το θεωρητικό υπόβαθρο των εφαρμογών SRS με έμφαση στις δοσιμετρικές και ραδιοβιολογικές αρχές. Το δεύτερο μέρος περιλαμβάνει μελέτες που σχετίζονται με τις διαδικασίες ποιοτικών ελέγχων σε συστήματα SRS. Αρχικά, προσδιορίστηκαν υπολογιστικά οι διορθωτικοί παράγοντες που απαιτούνται στις μετρήσεις απόλυτης και σχετικής δοσιμετρίας των μικρών πεδίων του συστήματος SRS Gamma Knife (GK) μέσω προσομοιώσεων Monte Carlo (MC). Για το σκοπό αυτό, χρησιμοποιήθηκε ένα αναλυτικό MC μοντέλο του GK Perfexion και υπολογίστηκαν οι διορθωτικοί παράγοντες "k" _("Q" _"msr" "," "Q" _"0" )^("f" _"msr" "," "f" _"ref" ) και "k" _("Q" _"clin" "," "Q" _"msr" )^("f" _"clin" "," "f" _"msr" ) για ένα εύρος θαλάμων ιονισμού και δοσιμετρικών διόδων, ενός ανιχνευτή διαμαντιού και δύο σημειακών ανιχνευτών έμμεσης ανάγνωσης. Οι προσομοιώσεις MC πραγματοποιήθηκαν για τα πλαστικά ομοιώματα Solid Water (SW) και Acrylonitrile Butadiene Styrene (ABS), καθώς και για ομοίωμα νερού ίδιας γεωμετρίας. Οι δοσιμετρικές επιπτώσεις από την παρουσία μικρών διάκενων αέρα μεταξύ του ανιχνευτή και του προσαρμογέα στο ομοίωμα αξιολογήθηκαν με επιπλέον προσομοιώσεις MC για ένα εύρος ενδεικτικών ανιχνευτών. Οι τιμές "k" _("Q" _"msr" "," "Q" _"0" )^("f" _"msr" "," "f" _"ref" ) για τους ανιχνευτές έμμεσης ανάγνωσης και την συντριπτική πλειοψηφία των θαλάμων ιονισμού σε ομοίωμα νερού βρέθηκαν κοντά στη μονάδα. Οι θάλαμοι ιονισμού με μεγαλύτερους ενεργούς όγκους και κεντρικά ηλεκτρόδια από ατσάλι βρέθηκε ότι σχετίζονται με μεγαλύτερες διορθώσεις, μέχρι και 6%. Τα χρησιμοποιούμενα πλαστικά ομοιώματα επηρεάζουν τις μετρήσεις απόλυτης δοσιμετρίας σε σχέση με το ομοίωμα νερού κατά 0.6% και 2.4% για το SW και ABS, αντίστοιχα. Οι προσομοιώσεις MC έδειξαν ότι οι διορθωτικοί παράγοντες "k" _("Q" _"clin" "," "Q" _"msr" )^("f" _"clin" "," "f" _"msr" ) για τις δοσιμετρικές διόδους και τον ανιχνευτή διαμαντιού είναι μικρότεροι από τη μονάδα κυρίως λόγω της υψηλής φυσικής πυκνότητας του ενεργού τους όγκου καθώς και των παρελκόμενων υλικών του κάθε ανιχνευτή. Αντιθέτως, οι παράγοντες "k" _("Q" _"clin" "," "Q" _"msr" )^("f" _"clin" "," "f" _"msr" ) για τους θαλάμους ιονισμού βρέθηκαν μεγαλύτεροι από τη μονάδα, υποδεικνύοντας υποεκτίμηση στη μετρούμενη δόση που εξαρτάται από το μέγεθος του πεδίου (μεγαλύτερη για το πεδίο των 4 mm) και το συνδυασμό ανταγωνιστικών φαινομένων που σχετίζονται με τα γεωμετρικά χαρακτηριστικά και τον προσανατολισμό των θαλάμων, καθώς και διαταραχές στην ενεργειακή ροή των ηλεκτρονίων. Η παρουσία ενός διάκενου αέρα με πάχος 0.5 mm στο μπροστινό τμήμα των δοσιμετρικών διόδων μπορεί να επηρεάσει σημαντικά τις μετρήσεις παραγόντων παροχής (Output Factors – OFs), μέχρι 4.6% για τη δίοδο Razor. Στη συνέχεια, προσδιορίστηκαν πειραματικά οι διορθωτικοί παράγοντες για ένα σύνολο θαλάμων ιονισμού κατάλληλοι για μετρήσεις απόλυτης δοσιμετρίας στο GK και οι αντίστοιχοι παράγοντες σχετικής δοσιμετρίας για 2 θαλάμους και 4 διόδους. Σκοπός της μελέτης αυτής είναι η ανάπτυξη πειραματικών μεθόδων δοσιμετρίας στο GK και η επαλήθευση των διορθωτικών παραγόντων που προσδιορίστηκαν μέσω των προσομοιώσεων MC. Οι παράγοντες "k" _("Q" _"msr" "," "Q" _0)^("f" _"msr" "," "f" _"ref" ) προσδιορίστηκαν για τα πλαστικά ομοιώματα SW και ABS που χρησιμοποιούνται στις μετρήσεις απόλυτης δοσιμετρίας, ενώ, οι παράγοντες "k" _("Q" _"clin" "," "Q" _"msr" )^("f" _"clin" "," "f" _"msr" ) προσδιορίστηκαν μόνο για το ομοίωμα SW. Ο πειραματικός προσδιορισμός των τιμών αναφοράς που απαιτούνται για τον υπολογισμό των διορθωτικών παραγόντων πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας TLDs, δοσίμετρα αλανίνης και ραδιοχρωμικά φιλμ. Τα αποτελέσματα για τους παράγοντες "k" _("Q" _"msr" "," "Q" _0)^("f" _"msr" "," "f" _"ref" ) συμφωνούν εντός των πειραματικών αβεβαιοτήτων με τα αντίστοιχα που προέκυψαν μέσω MC, ενώ, επιβεβαιώθηκε και η εξάρτηση που παρατηρείται λόγω του προσανατολισμού των ανιχνευτών εντός των ομοιωμάτων. Οι μικροί σε όγκο θάλαμοι ιονισμού βρέθηκε ότι χρειάζονται διορθώσεις λιγότερο από 1%, ενώ, οι αντίστοιχες διορθώσεις για τους θαλάμους με μεγαλύτερους ενεργούς όγκους ή ατσάλι στο κεντρικό τους ηλεκτρόδιο μπορεί να φτάσουν μέχρι και το 5%. Η πειραματική διαδικασία επιβεβαίωσε και τους παράγοντες "k" _("Q" _"clin" "," "Q" _"msr" )^("f" _"clin" "," "f" _"msr" ) για τους ανιχνευτές που μελετήθηκαν, αναδεικνύοντας για μια ακόμη φορά την αναμενόμενη δοσιμετρική υποεκτίμηση των θαλάμων ιονισμού και την υπερεκτίμηση των δοσιμετρικών διόδων στα πολύ μικρά πεδία. Ο πειραματικός προσδιορισμός των OFs αναφοράς και στα δύο κλινικά πεδία του GK επιβεβαίωσε τα αντίστοιχα αποτελέσματα MC καθώς και τις προ-εγκαταστημένες τιμές στο σύστημα σχεδιασμού θεραπείας εντός των παρατηρούμενων αβεβαιοτήτων. Σχετικά με τη μελέτη της συνολικής γεωμετρικής ακρίβειας μιας εφαρμογής SRS, πραγματοποιήθηκε η εκτίμηση του ολικού σφάλματος συστήματος (Total System Error – TSE) στη μονάδα ρομποτικής ακτινοχειρουργικής CyberKnife (CK) πραγματοποιώντας μια δοκιμή End-to-End. Η διαδικασία End-to-End που εφαρμόστηκε, βασίστηκε στη 3D δοσιμετρία γέλης πολυμερισμού, χρησιμοποιώντας ένα ανθρωπόμορφο ομοίωμα που προέκυψε από τρισδιάστατη εκτύπωση δεδομένων υπολογιστικής τομογραφίας ενός πραγματικού ασθενούς. Το ομοίωμα ακτινοβολήθηκε, εφαρμόζοντας τη μέθοδο παρακολούθησης ασθενών 6Dskull, με ένα πλάνο θεραπείας πολλαπλών μεταστάσεων που κάλυπταν όλη την περιοχή του εγκεφάλου και απεικονίστηκε σε ένα σύστημα απεικόνισης μαγνητικού συντονισμού για την ανάγνωση της δόσης. Μετά την επεξεργασία των μετρήσεων, εκτιμήθηκε το εύρος διακύμανσης του TSE από 0.26 ± 0.08 mm έως 0.66 ± 0.07, αποδεικνύοντας ότι η χωρική ακρίβεια εναπόθεσης της δόσης στο CK διατηρείται σε επίπεδα κάτω του 1 mm ακόμα και σε Όγκους Στόχους (ΟΣ) που βρίσκονται σε αποστάσεις μέχρι 80 mm από το εικονικό ισόκεντρο. Στο τελευταίο μέρος της εργασίας, εκτιμήθηκαν υπολογιστικά οι ρυθμοί δόσης που λαμβάνουν χώρα στην εναπόθεση της θεραπευτική δόσης ακτινοβολίας καθώς και οι τιμές της Βιολογικά Ενεργού Δόσης (Biologically Effective Dose – BED) σε περιπτώσεις θεραπείας ακουστικού νευρινώματος με το σύστημα SRS CK. Οι ρυθμοί δόσης χαρτογραφήθηκαν σε επίπεδο ογκοστοιχείου για ένα σύνολο 25 ασθενών και παρατηρήθηκαν ρυθμοί πάνω από 2.5 Gy/min στην πλειοψηφία των ογκοστοιχείων με μέση τιμή συνολικού χρόνου θεραπείας τα 21 min. Οι χρόνοι θεραπείας βρέθηκε να σχετίζονται άμεσα με το μέγεθος του ΟΣ, ενώ, μειώνονται περίπου 14% με την αύξηση του ρυθμού παροχής του γραμμικού επιταχυντή από 800 σε 1000 MU/min. Επιπλέον, παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική θετική συσχέτιση μεταξύ του ρυθμού δόσης και το μέσο μέγεθος πεδίων ακτινοβολίας. Οι τιμές BED που υπολογίστηκαν λαμβάνοντας υπόψη όλους τους εμπλεκόμενους χρονικούς παράγοντες είχαν μέση τιμή από όλες τις περιπτώσεις ίση με 101 Gy2.47 για ρυθμό παροχής 800 MU/min. Η τιμή αυτή είναι 20% μικρότερη από τους αντίστοιχους υπολογισμούς BED που θεωρούν άμεση και οξεία εναπόθεση της δόσης αναδεικνύοντας μια σημαντική απώλεια στο BED που μπορεί να επηρεάζει το βιολογικό αποτέλεσμα της θεραπείας ειδικά σε περιοχές που βρίσκονται στην περιφέρεια του ΟΣ. Οι τιμές BED αυξάνουν με τη μείωση του χρόνου θεραπείας ή με την αύξηση του ρυθμού παροχής σε 1000 MU/min, ενώ αντίστοιχα μειώνεται η ποσοστιαία απώλεια στο BED.