Artificial intelligence in medicine: a clinical decision-support framework based on machine learning, statistical mixed-effect modeling and defeasible reasoning for rheumatoid arthritis long-term prognosis under biologic therapy

Abstract

Artificial intelligence (AI), is state-of-art information technology that provides intelligent software frameworks, able to collect information, perform data analysis and implement appropriate actions, to meet the needs of various environments, mimicking human behavior in reasoning, learning and problem resolution. Clinical decision-support systems (CDS) are systems that support the clinicians’ decision-making process. The present thesis focuses on the development of the clinical decision-support system (CDS-RA) to support Rheumatoid Arthritis (RA) management and long-term prognosis under biologic therapy. The CDS-RA utilizes artificial intelligence methods to conduct advanced medical data analyses based on statistical mixed-effect models, machine learning and defeasible reasoning. An important objective of the CDS-RA is to provide prognostic functionality able to early predict and reason about the persistent disease level of a RA patient under biologic therapy. Persistent disease level was defined for patients under biologic therapy as the same disease activity level for at least half of the 5-year clinical follow-up, cumulatively and irrespective of fluctuations. The thesis analyzes the association of persistent low (LDA), medium (MDA) and high (HDA) disease levels with different long-term outcomes regarding (a) the patient 5-year functionality trajectories and (b) the serious adverse events (SAEs) at 5 years of biologic therapy. A multivariable mixed-effect model was developed based on patients’ 5-year functionality trajectories which showed that MDA was associated with worse 5-year functionality course than LDA group and also HDA was associated with even higher 5-year functionality limitation than the LDA group. MDA patients were sub-categorized into two subgroups of lower and higher MDA. A multivariable mixed-effect model was developed based on patients’ 5-year functionality trajectories which showed that the higher MDA subgroup was associated with worse 5-year functionality course than the lower MDA subgroup. Similarly, SAEs were also differentiated. In addition, two multivariable logistic regression Machine Learning models were developed to provide a personalized prediction of the patient’s long-term persistent disease level (LDA, MDA, HDA). The models provided early predictors for classification between LDA, MDA, and HDA. The CDS-RA system includes also an AI Layer that supports a prognostic functional service of patient group (LDA, MDA, and HDA) based on three policies expressed with defeasible logic rules that utilize different medical evidence sources. Overall, CDS-RA provides a state-of-art AI technological environment with a wide range of functional services that is mobile compatible, supports RA patient data management over time, facilitates patient-clinician interaction and provides personalized prognostic information for the long-term outcome of RA patients under biologic therapy. The innovative functionality integrates seamlessly statistical multivariable mixed-effect modeling, machine learning predictive modeling and defeasible logical reasoning to provide valuable insights during the clinical-decision making process. CDS-RA is aimed to assist clinicians in the biologic treatment of RA patients in order to support improved patient outcomes.

Η τεχνητή νοημοσύνη (AI), είναι ο κλάδος πληροφορικής που ασχολείται με τη σχεδίαση και την υλοποίηση ευφυών συστημάτων ικανά να συλλέγουν πληροφορίες, να εκτελούν ανάλυση δεδομένων και να εφαρμόζουν κατάλληλες ενέργειες, για να καλύψουν τις ανάγκες διαφόρων περιβαλλόντων, μιμούμενα την ανθρώπινη συμπεριφορά ως προς την συλλογιστική, μάθηση και επίλυση προβλημάτων. Τα κλινικά συστήματα υποστήριξης αποφάσεων είναι συστήματα τεχνητής νοημοσύνης που υποστηρίζουν τη διαδικασία λήψης αποφάσεων των ιατρών. Η παρούσα διατριβή επικεντρώνεται στην ανάπτυξη του κλινικού συστήματος υποστήριξης αποφάσεων CDS-RA για την διαχείριση και μακροπρόθεσμη πρόγνωση ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα υπό βιολογική θεραπεία. Ένας σημαντικός στόχος του CDS-RA συστήματος είναι να παρέχει προγνωστική λειτουργικότητα ικανή για την πρώιμη πρόβλεψη του επιπέδου επίμονης νόσου ενός ασθενούς με ρευματοειδή αρθρίτιδα υπό βιολογική θεραπεία. Το επίπεδο επίμονης νόσου ορίστηκε ως το ίδιο επίπεδο δραστηριότητας της νόσου, που παρουσιάστηκε σε έναν ασθενή υπό βιολογική θεραπεία, για τουλάχιστον το ήμισυ της 5ετούς κλινικής παρακολούθησης, σωρευτικά και ανεξάρτητα από τις διακυμάνσεις. Η διατριβή αναλύει τη σχέση των επιπέδων επίμονης χαμηλής (LDA), μέτριας (MDA) και υψηλής (HDA) νόσου με διαφορετικά μακροπρόθεσμα αποτελέσματα, όσο αφορά (α) την πενταετή πορεία λειτουργικότητας των ασθενών και (β) το σύνολο σοβαρών ανεπιθύμητων συμβάντων στα 5 χρόνια βιολογικής θεραπείας. Αναπτύχθηκε ένα πολυπαραγοντικό μοντέλο μεικτών επιδράσεων (mixed-effect model) με βάση τις πενταετές πορείες λειτουργικότητας των ασθενών που έδειξε ότι οι ασθενείς με MDA συσχετίστηκαν με χειρότερη πορεία λειτουργικότητας 5 ετών από τους ασθενείς με LDA ενώ οι ασθενείς με HDA συσχετίστηκαν με ακόμη υψηλότερο περιορισμό λειτουργικότητας 5 ετών από τους LDA ασθενείς. Οι ασθενείς με MDA υπο-κατηγοριοποιήθηκαν σε δύο υπο-ομάδες χαμηλότερης και υψηλότερης MDA. Ένα δεύτερο πολυπαραγοντικό μοντέλο μεικτών επιδράσεων έδειξε ότι η υπό-ομάδα σε υψηλότερη MDA συσχετίστηκε με χειρότερη πορεία λειτουργικότητας 5 ετών από την υπό-ομάδα σε χαμηλότερη MDA. Παρόμοια διαφοροποίηση παρουσίασαν τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα. Επίσης, δύο πολυπαραγοντικά προβλεπτικά μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης (logistic regression) από το πεδίο της μηχανικής μάθησης αναπτύχθηκαν για την εξατομικευμένη πρόβλεψη του επιπέδου επίμονης νόσου ενός ασθενή από πρώιμα δεδομένα θεραπείας. Τα μοντέλα ανέδειξαν πρώιμους δείκτες για τα επιπέδα επίμονης χαμηλής, μέτριας και υψηλής νόσου. Το σύστημα CDS-RA περιλαμβάνει ακόμα λειτουργικότητα τεχνητής νοημοσύνης (AI) που υποστηρίζει την πρόγνωση του επιπέδου επίπονης νόσου ενός ασθενή υπό βιολογική θεραπεία, βασισμένη σε τρεις στοιχειοθετημένες πολιτικές που εκφράστηκαν με λογικούς κανόνες αναιρέσιμης συλλογιστικής. Συνολικά, το CDS-RA παρέχει ένα τεχνολογικό περιβάλλον τεχνητής νοημοσύνης με ευρύ φάσμα λειτουργικών υπηρεσιών που παρέχει εξατομικευμένες προγνωστικές πληροφορίες για την μακροπρόθεσμη έκβαση των ασθενών υπό βιολογική θεραπεία. Οι καινοτόμες υπηρεσίες του συστήματος χρησιμοποιούν πολυπαραγοντικά μοντέλα μεικτών επιδράσεων, προβλεπτικά μοντέλα μηχανικής μάθησης και αναιρέσιμη συλλογιστική, για να παρέχουν πολύτιμες προγνωστικές πληροφορίες κατά την διαδικασία κλινικών αποφάσεων. Το σύστημα CDS-RA στοχεύει στην υποστήριξη των κλινικών ιατρών κατα την βιολογική θεραπεία ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα ώστε να βελτιωθούν τα αποτελέσματα τους.