Ενδοστεφανιαία χορήγηση αλλογενών καρδιακών προγoνικών κυττάρων για τον περιορισμό της έκτασης του εμφράγματος του μυοκαρδίου

Abstract

Background: Intracoronary delivery of allogenic cardiosphere derived cells (CDCs) during reperfusion of an acute myocardial infarction (AMI) has been proven safe and effective in preclinical studies. However, reperfusion injury and no-reflow phenomenon (NR) may adversely affect the distribution of CDCs within the myocardial area at risk (AR), limiting their efficacy. Intracoronary CDC delivery, on the other hand, can lead to exacerbation of NR due to cell microembolization. Aim: The aim of this study was to evaluate the intracoronary delivery of allogeneic CDCs during the acute phase of myocardial infarction, prior to significant NR development, in a porcine ischemia – reperfusion model. Methods: First, in a series of preliminary safety experiments, different doses of allogeneic CDCs were administered intracoronary, either 5 minutes before or 5 minutes after the onset of reperfusion (pre-rep and post-rep studies, respectively). No-reflow areas were measured in order to define the maximum safe cell dose for each delivery method. Second, cell delivery timing was chosen based on CDC retention within the AR. Finally, infarct size (IS) was evaluated in an efficacy study, 30 days after intracoronary CDC or control delivery. Results: Cell delivery was not associated with any arrhythmias or hemodynamic impairment. Five and ten million allogenic CDCs could be safely administered without deterioration of NR in the pre-rep and post-rep studies, respectively. Cell delivery prior to reperfusion resulted in increased CDC retention within the AR (7.7±8.2% vs 1.4±1.5% in the post-rep study), thus, in the efficacy study, 5 million CDCs were administered, 5 minutes prior to reperfusion. Treatment with allogeneic CDCs, in the efficacy study, was associated with reduced IS (37.4±9.9% of AR) compared to controls (49.9±7.4% of AR, p=0.03). Conclusions: Intracoronary delivery of 5 million allogeneic CDCs immediately prior to reperfusion onset is associated with satisfactory cell retention rates and leads to reduced infarct size without aggravation of microvascular obstruction. The proposed therapeutic approach could be applied to clinical practice during AMI reperfusion with primary percutaneous coronary intervention.

Εισαγωγή: Η ενδοστεφανιαία χορήγηση αλλογενών καρδιακών προγονικών κυττάρων από καρδιόσφαιρες (CDCs) κατά την επαναιμάτωση ενός οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου (ΟΕΜ) έχει αποδειχθεί ασφαλής και αποτελεσματική σε προκλινικά πειραματικά μοντέλα. Ωστόσο, η βλάβη της στεφανιαίας μικροκυκλοφορίας από επαναιμάτωση και το φαινόμενο μη επαναρροής (NR) ενδέχεται να επηρεάζουν αρνητικά την κατανομή των CDCs στην υπό κίνδυνο περιοχή του μυοκαρδίου (AR), περιορίζοντας την αποτελεσματικότητά τους. Η ενδοστεφανιαία χορήγηση CDCs, από την άλλη, μπορεί να επιδεινώσει το NR λόγω εμβολισμού των κυττάρων στη στεφανιαία μικροκυκλοφορία. Σκοπός: Σκοπός της παρούσας πειραματικής εργασίας ήταν η μελέτη της ενδοστεφανιαίας χορήγησης αλλογενών CDCs κατά την οξεία φάση του εμφράγματος του μυοκαρδίου, πριν από την εγκατάσταση της βλάβης από επαναιμάτωση, σε χοίρειο πειραματικό μοντέλο ισχαιμίας – επαναιμάτωσης. Μέθοδοι: Αρχικά, σε μία σειρά προκαταρκτικών πειραμάτων ασφάλειας, διαφορετικές δόσεις αλλογενών CDCs χορηγήθηκαν ενδοστεφανιαία, 5 λεπτά πριν ή 5 λεπτά μετά την έναρξη της επαναιμάτωσης (πειράματα pre-rep και post-rep, αντίστοιχα) και υπολογίστηκε η έκταση του NR, ώστε να καθοριστεί η μέγιστη ασφαλής κυτταρική δόση για κάθε χορήγηση. Στη συνέχεια, επιλέχθηκε η καταλληλότερη χρονική στιγμή χορήγησης με βάση την κατακράτησή των CDCs στην AR. Τέλος, σε μία σειρά πειραμάτων αποτελεσματικότητας μελετήθηκε η έκταση του εμφράγματος του μυοκαρδίου (IS) 30 ημέρες μετά τη χορήγηση CDCs ή διαλύματος ελέγχου. Αποτελέσματα: Η χορήγηση των κυττάρων δεν συνοδεύτηκε από αρρυθμίες ή οξείες αιμοδυναμικές μεταβολές. Η μέγιστη δόση αλλογενών CDCs που μπόρεσε να χορηγηθεί χωρίς να συνοδεύεται από επιδείνωση του NR υπολογίστηκε σε 5 και 10 εκατομμύρια κύτταρα στα πειράματα pre-rep και post-rep, αντίστοιχα. Τα πειράματα pre-rep συνοδεύτηκαν από αυξημένη κατακράτηση των CDCs στην AR (7,7±8,2% έναντι 1,4±1,5% στα πειράματα post-rep) και, για το λόγο αυτό, στα πειράματα αποτελεσματικότητας χορηγήθηκαν 5 εκατομμύρια CDCs, 5 λεπτά πριν την έναρξη της επαναιμάτωσης, Στο σκέλος της αποτελεσματικότητας, η θεραπεία με αλλογενή CDCs σχετίστηκε με μικρότερη IS (37,4±9,9% της AR) σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (49,9±7,4% της AR, p=0,03). Συμπεράσματα: Η ενδοστεφανιαία χορήγηση 5 εκατομμυρίων αλλογενών CDCs αμέσως πριν την έναρξη της επαναιμάτωσης ενός ΟΕΜ σχετίζεται με ικανοποιητική κυτταρική κατακράτηση και οδηγεί σε μείωση της έκτασης του εμφράγματος, χωρίς να επιδεινώνει τη βατότητα της στεφανιαίας μικροκυκλοφορίας. Η προτεινόμενη θεραπευτική προσέγγιση θα μπορούσε να εφαρμοστεί στην κλινική πράξη κατά τη διάρκεια της πρωτογενούς αγγειοπλαστικής για την επαναιμάτωση ενός ΟΕΜ.