Περιορισμός της βλάβης από επαναιμάτωση στο οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου με την αναστολή της μιτοχονδριακής αντλίας Νa+ / Ca2+

Abstract

Background: The activity of the mitochondrial Na+/Ca2+ exchanger (mNCX) has been implicated in the pathogenesis of arrhythmiogenicity and myocardial reperfusion injury, rendering its inhibition a potential therapeutic strategy. We examined the effects of CGP-37157, a selective mNCX inhibitor, on arrythmogenesis, infarct size (IS) and area of no reflow (NRA) in a porcine model of ischemia-reperfusion. Methods: Thirty-four farm pigs underwent acute myocardial infarction by ligation of the left anterior descending coronary artery for 60 minutes, followed by 2 hours of reperfusion. Animals were randomized to receive intracoronary infusion of 0.02 mg/kg CGP-37157 or vehicle either prior to the onset of ischemia (study 1, n=17) or 5 minutes before reperfusion (study 2, n=17). Following 2 hours of reperfusion, animals were euthanized to measure area at risk (AR), infarct size, and area of no reflow. Animals were continuously monitored for arrhythmias. Results: Area at risk, area of no reflow and infarct size were comparable between groups in both studies. Administration of CGP-37157 before the onset of ischemia resulted in: a) suppression of ventricular tachyarrhythmias (ventricular fibrillation events/pig: 1.5±1.1 vs 3.5±1.9, p=0.014), b) easier cardioversion of ventricular tachyarrhythmias (defibrillations required for cardioversion of each ventricular fibrillation episode: 2.6±2.3 vs 6.2±2.1, p=0.006), and c) decreased maximal depression of the J point (0.75±0.27 mm vs 1.75±0.82 mm, p=0.007), compared to controls. Administration of CGP-37157 prior to reperfusion expedited ST-segment resolution; complete ST-segment resolution within 30 minutes of reperfusion was observed in 7/8 CGP-37157-treated animals versus 1/9 controls (p=0.003). Conclusion: In a porcine model of acute myocardial infarction, intracoronary administration of CGP-37157 did not confer a cardioprotective effect in terms of IS and NRA reduction. However it suppressed ventricular arrhythmias, decreased depression of the J point during ischemia and expedited ST segment resolution after reperfusion. These findings motivate further investigation of pharmacologic mNCX inhibition as a potential therapeutic strategy to suppress arrhythmias in the injured heart.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ : Ο ρόλος της μιτοχονδριακής αντλίας Na+/Ca2+ (mNCX) έχει αναγνωριστεί πλέον στην παθογένεση της αρρυθμιογένεσης και της βλάβης από ισχαιμία-επαναιμάτωση, καθιστώντας την αναστολή της έναν πιθανό θεραπευτικό στόχο. Σκοπός της παρούσας τυχαιοποιημένης μελέτης ήταν να διερευνηθεί η αποτελεσματικότητα του CGP-37157, ενός εκλεκτικού αναστολέα της μιτοχονδριακής αντλίας Na+/Ca22+, στην πρόληψη αρρυθμιών,στον περιορισμό της έκτασης του εμφράγματος και του φαινομένου μη επαναρροής σε χοίρειο μοντέλο ισχαιμίας-επαναιμάτωσης. ΜΕΘΟΔΟΣ: Για τη μελέτη χρησιμοποιήθηκαν 34 χοίροι (30-35 κιλά) στους οποίους προκλήθηκε ισχαιμία, με απολίνωση της ΠΚΣΑ, διάρκειας 60 λεπτών και στη συνέχεια επαναιμάτωση της ισχαιμούσας περιοχής, με λύση της απολίνωσης, διάρκειας 120 λεπτών. Τα πειραματόζωα τυχαιοποιήθηκαν στην ενδοστεφανιαία χορήγηση 0.02 mg/kg CGP-37157 ή φυσιολογικού ορού είτε κοντά στην έναρξη της ισχαιμίας είτε πέντε λεπτά πριν την επαναιμάτωση. Κατά τη διάρκεια του πειράματος υπήρχε συνεχής ηλεκτροκαρδιογραφική παρακολούθηση για καταγραφή αρρυθμιών. Μετά την ολοκλήρωση του πειράματος ακολούθησε προσδιορισμός της υπό κινδύνου περιοχής, του μεγέθους του εμφράκτου(ως ποσοστό της υπό κινδύνου περιοχής) και του no reflow (ως ποσοστό της υπό κινδύνου περιοχής). ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Η υπό κίνδυνος περιοχή, το μέγεθος του εμφράκτου και η έκταση του no reflow ήταν παρόμοια και για τις δύο ομάδες. Η χορήγηση του CGP-37157 προ της ισχαιμίας είχε ως αποτέλεσμα: 1) καταστολή των κοιλιακών ταχυαρρυθμιών (επεισόδια κοιλιακής μαρμαρυγής ανά πειραματόζωο 1.5±1.1 vs 3.5±1.9, p=0.014), 2) ευκολότερη καρδιοανάταξη των κοιλιακών ταχυαρρυθμιών (απινιδώσεις που απαιτήθηκων για καρδιοανάταξη κάθε επεισοδίου κοιλιακής μαρμαρυγής 2.6±2.3 vs 6.2±2.1, p=0.006) και γ) μικρότερο μέγιστο βάθος των κατασπάσεων του σημείου J (0.75±0.27 mm vs 1.75±0.82 mm, p=0.007) συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου. Η χορήγηση του CGP-37157 πριν την επαναιμάτωση οδήγησε σε γρηγορότερη επάνοδο των κατασπάσεων (πλήρης επάνοδος στα 30 λεπτά της επαναιμάτωσης σε 7/8 πειραματόζωα που έλαβαν CGP-37157 έναντι 1/9 στην ομάδα ελέγχου (p=0.003). ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Σε παρακλινικό χοίρειο μοντέλο οξέως στεφανιαίου συνδρόμου η ενδοστεφανιαία χορήγηση CGP-37157 δεν προσέφερε καμία καρδιοπροστατευτική επίδραση στη έκταση του εμφράγματος και του no reflow. Ωστόσω, οδήγησε σε σημαντική κταστολή των κοιλιακών αρρυθμιών, μείωσε το μέγεθος των κατασπάσεων του σημείου J στην διάρκεια της ισχαιμία και οδήγησε σε ταχεία επάνοδο των κατασπάσεων μετά την επαναιμάτωση. Τα ευρήματα αυτά αποτελούν πλέον ένα κίνητρο για την περαιτέρω διερεύνηση της φαρμακολογικής αναστολής της μιτοχονδριακής αντλίας Νa/ Ca ως δυνητικά θεραπευτική στρατηγική στην καταστολή των αρρυθμιών στην ισχιμoύσα καρδιά