Φαρμακοκινητική, φαρμακοδυναμική και φαρμακογενωμική ανάλυση της μπεβασιζουμάμπης σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου

Abstract

The benefit of bevacizumab in the treatment of different tumors has been established in several studies. However, clinical outcomes had variability, with some patients responding remarkably well, while others not. Pharmacokinetic parameters are among the most important parameters which influence the drug action and clinical response.To evaluate the effect of various physiological, pharmacokinetic, pharmacodynamic and genetic factors on clinical results in patients receiving first-line treatment of metastatic colorectal cancer with bevacizumab plus chemotherapy and their predictability, a prospective non-interventional observational study conducted. A total of 46 patients with confirmed colon cancer stage 4, who received first-line treatment with bevacizumab plus chemotherapy were included in this study. The patient's integration process in the study lasted one year. The follow-up of patients after their integration was five years.Τreatment response, progression free survival and overall survival was assessed and concentration of total bevacizumab and free VEFG165 in serum was determined. Detection of VEG-A and ICAM-1 mononucleotide polymorphisms in whole blood and of KRAS, NRAS and BRAF genes in tumor tissue sample were also detected.Treatment response was unaffected by any VEGF-A, ICAM-1, KRAS and NRAS polymorphism. In contrast, mutations in BRAF were statistically significant (p = 0.026) with no response to treatment. Patients homozygous for VEGF-A rs699947 A / A showed statistically significant prolonged PFS and OS in comparison to patients presenting the wild-type C / C form of the gene.With regard to the ICAM-1 gene, patients carrying the rs1799969 G / A allele showed statistically significantly increased OS compared to carriers of G / G allele. Concerning the BRAF gene, patients with tumors with the wild-type of the gene were found to have statistically significantly prolonged survival compared to patients who had mutant BRAF.Strong negative correlation was observed between total bevacizumab levels and its molecular target VEGF165. The factor that primarily affected the binding model was the VEGF-A rs699947 A / A allele (p = 0.002). Finally, it was observed that higher bevacizumab concentrations were significantly associated with increased OS (p=0.0003).If these findings were confirmed by further studies, these biomarkers could be incorporated and used to select patients with mCRC, who could benefit from bevacizumab-based therapies.

Το όφελος στη θεραπεία διαφόρων όγκων από τη μπεβασιζουμάμπη έχει διαπιστωθεί από διάφορες μελέτες. Ωστόσο, τα κλινικά αποτελέσματα εμφανίζουν μεταβλητότητα, με ορισμένους ασθενείς να ανταποκρίνονται αξιοσημείωτα καλά, ενώ κάποιοι άλλοι όχι. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι συγκαταλέγονται μεταξύ των σημαντικότερων παραμέτρων, οι οποίες επηρεάζουν τη δράση του φαρμάκου και την κλινική ανταπόκριση.Για την αξιολόγηση της επίδρασης διαφόρων φυσιολογικών, φαρμακοκινητικών, φαρμακοδυναμικών και γενετικών παραγόντων στα κλινικά αποτελέσματα που παρατηρούνται σε ασθενείς που λαμβάνουν πρώτης γραμμής θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία για μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου και την προβλεπτική τους ικανότητα διεξήχθη μια προοπτική, μη παρεμβατική μελέτη παρατήρησης. Η μελέτη έγινε σε 46 ασθενείς με επιβεβαιωμένο καρκίνο παχέος εντέρου σταδίου 4 που έλαβαν πρώτης γραμμής θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη και χημειοθεραπεία. Η διαδικασία ένταξης των ασθενών στη μελέτη διήρκησε ένα έτος. Ο χρόνος παρακολούθησης των ασθενών μετά την ένταξή τους στη μελέτη ήταν πέντε έτη. Έγινε αξιολόγηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία, του διαστήματος ελεύθερου νόσου και της συνολικής επιβίωσης και προσδιορίστηκε η συγκέντρωση της ολικής μπεβασιζουμάμπης και του ελεύθερου VEFG165 σε ορό αίματος. Έγινε επίσης ανίχνευση των μονονουκλεοτιδικών πολυμορφισμών για τα γονίδια VEG-A και ICAM-1 σε ολικό αίμα και για τα γονίδια KRAS, NRAS και BRAF σε δείγμα καρκινικού ιστού. Η ανταπόκριση στη θεραπεία δεν επηρεάστηκε από οποιοδήποτε πολυμορφισμό στα γονίδια VEGF-A, ICAM-1, KRAS και NRAS. Αντίθετα οι μεταλλάξεις στο BRAF συνδέονταν στατιστικά σημαντικά (p=0.026) με μη ανταπόκριση στη θεραπεία. Ασθενείς ομόζυγοι για το VEGF-A rs699947 A/A παρουσίαζαν στατιστικά σημαντικά παρατεταμένο PFS και OS σε σχέση με τους ασθενείς που παρουσίαζαν την wild-type C/C μορφή του γονιδίου. Όσον αφορά το γονίδιο ICAM-1 οι ασθενείς που έφεραν το G/A αλληλόμορφο του rs1799969 παρουσίασαν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη OS σε σχέση με τους φορείς του G/G. Αναφορικά με το γονίδιο BRAF βρέθηκε ότι οι ασθενείς που είχαν όγκους με τον wild-type τύπο του γονιδίου είχαν στατιστικά σημαντικά παρατεταμένη επιβίωση σε σχέση με τους ασθενείς που είχαν μεταλλαγμένο BRAF. Παρατηρήθηκε ισχυρά αρνητική συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων ολικής μπεβασιζουμάμπης με τα επίπεδα του μοριακού της στόχου VEGF165. Ο παράγοντας που επηρέαζε κυρίως το μοντέλο πρόσδεσης ήταν το αλληλόμορφο του VEGF-Α rs699947 A/A (p=0.002). Τέλος, παρατηρήθηκε ότι όσο υψηλότερες ήταν ο συγκεντρώσεις της μπεβασιζουμάμπης τόσο αυξανόταν η OS (p=0.0003).Εάν αυτά τα ευρήματα επιβεβαιωθούν με περαιτέρω μελέτες, αυτοί οι βιοδείκτες θα μπορούσαν να ενσωματωθούν και να χρησιμοποιηθούν για την επιλογή ασθενών με mCRC, οι οποίοι θα μπορούσαν να επωφεληθούν από τις θεραπείες με μπεβασιζουμάμπη.