Network signature techniques for drug discovery in pulmonary fibrosis

Abstract

Fibrotic diseases cover a spectrum of systemic and organ specific diseases that affect a large portion of the population, currently without cure. Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) is an interstitial disease as well as one of the most common and studied fibrotic diseases which still remains an active research target. Understanding the underlying biological mechanisms and respective interactions of a disease remains an elusive, time consuming and costly task. Computational methodologies that propose communities and reveal respective relationships can be of great value as they can help expedite the process of identifying how perturbations in a single can affect other pathways. Drug or Drug Repositioning (DR) is a methodology where already existing drugs are tested against diseases outside their initial spectrum to reduce the high cost and long periods of new drug development. The 4 main objectives of this PhD thesis is to (i) identify key differentially expressed genes of fibrotic diseases, (ii) explore the respective perturbed biological pathways and (iii) suggest repurposed drugs as potential anti-fibrotic candidates for further testing and (iv) identify which fibrotic diseases resemble based on common terms, to potentially pursue common regimens. We analyze transcriptomics datasets containing fibrotic and normal samples to identify key genes that are implicated in fibrotic diseases. We use these genes as input in DR tools and then propose a novel drug re-ranking methodology via a scoring formula that consolidates standard scores with structural, functional and side effect scores. Following, we present a analysis and community detection methodology, based on Random Walk theory, where a walker crosses a pathway-to-pathway network under the guidance of a disease-related map. The latter is a gene network that we construct by integrating multi-source information regarding a specific disease. The most frequent trajectories highlight communities of pathways that are expected to be strongly related to the disease under study. By applying our pathway analysis methodology on 9 different fibrotic maladies, we identify various common highlighted pathways as well as unique entries for some of the diseases.

Οι ινωτικές ασθένειες καλύπτουν ένα φάσμα ασθενειών, οι οποίες στοχεύουν συστήματα αλλά και συγκεκριμένα όργανα, επηρεάζουν μεγάλο μέρος του πληθυσμού και επί του παρόντος δεν έχουν θεραπεία. Η Ιδιοπαθής Πνευμονική Ίνωση (ΙΠΙ) είναι μια διάμεση πνευμονοπάθεια, καθώς και μία από τις πιο συχνές και μελετημένες ινωτικές ασθένειες και παραμένει ακόμη ενεργός ερευνητικός στόχος. Η κατανόηση των υποκείμενων βιολογικών μηχανισμών και των αντίστοιχων αλληλεπιδράσεων μιας ασθένειας, παραμένει μια χρονοβόρα και δαπανηρή εργασία. Οι υπολογιστικές μεθοδολογίες που προτείνουν κοινότητες βιολογικών μονοπατιών και αναδεικνύουν αντίστοιχες σχέσεις, έχουν μεγάλη αξία, καθώς μπορούν να επιταχύνουν τη διαδικασία εντοπισμού του τρόπου, με τον οποίο οι διαταραχές σε ένα μονοπάτι μπορούν να επηρεάσουν άλλα μονοπάτια. Ο Επαναπροσδιορισμός Φαρμάκων (ΕΦ) είναι μια μεθοδολογία όπου ήδη υπάρχοντα φάρμακα δοκιμάζονται εναντίον ασθενειών, εκτός του αρχικού τους φάσματος, ώστε να αποφευχθεί το υψηλό κόστος και οι μεγάλες περίοδοι ανάπτυξης νέων φαρμάκων. Οι 4 κύριοι στόχοι αυτής της διδακτορικής διατριβής είναι να (i) εντοπιστούν βασικά γονίδια ινωτικών παθήσεων με υψηλή διαφορική έκφραση, (ii) να διερευνηθούν τα αντίστοιχα διαταραγμένα βιολογικά μονοπάτια, (iii) να προταθούν φάρμακα ως πιθανοί αντι-ινωτικοί υποψήφιοι αναστολείς για περαιτέρω δοκιμές και (iv) να προσδιοριστούν οι ινωτικές ασθένειες που μοιάζουν με την ΙΠΙ βάσει κοινών όρων, για πιθανή επιδίωξη κοινών θεραπειών. Αναλύουμε σύνολα μεταγραφικών δεδομένων που περιέχουν ινωτικά και φυσιολογικά δείγματα, για να αναδείξουμε βασικά γονίδια που εμπλέκονται σε ινωτικές ασθένειες. Χρησιμοποιούμε αυτά τα γονίδια ως είσοδο σε εργαλεία ΕΦ και στη συνέχεια προτείνουμε μια νέα μεθοδολογία ανακατάταξης φαρμάκων, μέσω μιας πολύ-επίπεδης βαθμολόγησης, η οποία ενοποιεί βαθμολογίες επαναπροσδιορισμού, με δομικά, λειτουργικά και σκορς παρενεργειών. Στη συνέχεια, παρουσιάζουμε μια μεθοδολογία ανάλυσης μονοπατιών και ανίχνευσης κοινοτήτων, βασισμένη στη θεωρία των Τυχαίων Περιπάτων, όπου ένας περιπατητής διασχίζει ένα δίκτυο βιολογικών μονοπατιών, υπό την καθοδήγηση ενός σύνθετου χάρτη γονιδίων, που σχετίζεται με μία ασθένεια. Ο χάρτης είναι ένα γονιδιακό δίκτυο το οποίο κατασκευάζουμε ενσωματώνοντας πληροφορίες multi-omics δεδομένων, σχετικά με μια συγκεκριμένη ασθένεια. Οι πιο συχνές διαδρομές επισημαίνουν κοινότητες βιολογικών μονοπατιών που αναμένεται να σχετίζονται στενά με την υπό μελέτη ασθένεια. Εφαρμόζουμε τη μεθοδολογία ανάλυσης μονοπατιών σε 9 διαφορετικές ινωτικές ασθένειες και εντοπίζουμε διάφορα κοινά μονοπάτια καθώς και μοναδικές καταχωρήσεις για ορισμένες από τις ασθένειες.