Ποσοτικός και ποιοτικός προσδιορισμός των ανοσορρυθμιστικών Τ λεμφοκυττάρων (Tregs) στο περιφερικό αίμα ασθενών με Β χρόνια λεμφική λευχαιμία

Abstract

Accumulated data indicate a significant role of T cell dysfunction in the pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia. In CLL, regulatory T cells are significantly higher and show lower apoptotic levels compared to healthy donors. We demonstrate that CLL derived CD4+CD25-CD127- and CD4+CD25lowCD127- subpopulations share a common immunophenotypic profile with conventional Tregs and are associated with advanced stage disease. We further provide evidence that the increased number of Tregs contributes indirectly to the proliferation of the CLL clone, by suppressing the proliferation of Teffs which in turn suppress CLL cells. These data are further supported by our observations that CLL derived Tregs appear rather incapable of inducing apoptosis of both normal B cells and CLL cells, in contrast to normal Tregs, suggesting an immunoediting effect of CLL cells on Tregs which negatively affects the functionality of the latter and contributes to the failure of Tregs in CLL to efficiently eliminate the abnormal clone.

Σύμφωνα με την υπάρχουσα γνώση η δυσλειτουργία των Τ λεμφοκυττάρων παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της χρόνιας λεμφικής λευχαιμίας (ΧΛΛ). Στην ΧΛΛ τα Τ ρυθμιστικά λεμφοκύτταρα (Tregs) προσδιορισμένα είτε ως CD4+CD25hiCD127- είτε ως CD4+CD25hiCD127-FoxP3+ είναι αυξημένα και παρουσιάζουν μειωμένη απόπτωση συγκριτικά με υγιείς μάρτυρες. Στην παρούσα μελέτη δείχνουμε ότι οι υποπληθυσμοί CD4+CD25-CD127- και CD4+CD25lowCD127- παρουσιάζουν ένα κοινό ανοσoφαινοτυπικό προφίλ με τα τυπικά Tregs και σχετίζονται με προχωρημένο στάδιο νόσου. Επιπλέον, δείχνουμε ότι ο αυξημένος αριθμός Tregs έμμεσα προκαλεί τον πολλαπλασιασμό του ΧΛΛ κλώνου μέσω της καταστολής του πολλαπλασιασμού των Τ δραστικών λεμφοκυττάρων (Τ effector) τα οποία με την σειρά τους καταστέλλουν τα ΧΛΛ κύτταρα. Τα παραπάνω ευρήματα ενισχύονται από την παρατήρησή μας ότι τα Tregs ασθενών με ΧΛΛ παρουσιάζονται μάλλον ανίκανα να προκαλέσουν απόπτωση των φυσιολογικών Β κυττάρων και των κλωνικών Β κυττάρων σε αντίθεση με τα Tregs υγιών γεγονός που συνηγορεί με μία ανοσοτροποποιητική δράση των ΧΛΛ κυττάρων στα Tregs η οποία επηρεάζει αρνητικά την κατασταλτική τους δράση και οδηγεί στην ανικανότητα αυτών να καταστείλουν τον παθολογικό κλώνο.