HLA-C και HLA-DQ ειδικά για το μόσχευμα αντισώματα: ανοσολογικός κίνδυνος ή ρυθμιστικοί μηχανισμοί στην κλινική μεταμόσχευση νεφρού;

Abstract

Donor-specific ΙgG anti-HLA antibodies (DSA) have been related with acute and chronic rejection and poor transplant survival. The aim of this study was to investigate de novo DSA development post renal transplantation (RTx), and evaluate their clinical significance over time post-RTx. Between 2000 and 2010, 4241 sera from 600 renal transplant (RTx) recipients were monitored for de novo DSA development. All patients were negative for preformed donor-specific antibodies pre-RTx. The patients were divided into two groups: the historic group, consisting of patients transplanted before December 1996 (n=77) and the study group, consisting of those transplanted after December 1996 (n=523).The results showed that post-RTx, de novο DSA were detected in 92/600 (15,3%) patients, while 196 (32,7%) had third party anti-HLA antibodies (DSA-negative). DSA were more frequent in the historic group (33,8%) compared with the study group (12,6%) (P<0.001) and were directed mainly against HLA class ΙΙ molecules in both groups (84,6% vs. 69,7%), preferentially against HLA-DQ. DSA appearance was not different between pre-sensitized (44/344,12,8%) and non-sensitized pre-RTx patients (22/179,12,3%) (P=0,842), while recipients of HLA class ΙΙ-incompatible grafts developed DSA more frequently than those receiving HLA class ΙΙ-compatible grafts (17,8% vs.7,9%, P=0.003). Furthermore, the majority of anti-HLA-DQ antibodies (82,2%) turned against «public» epitopes that shared between many different ΗLA alleles. DSA class Ι (ΗR=31,78), DSA class ΙΙ (ΗR=20,92) and non-DSA (ΗR=5,94) were independent predictors for graft loss.In conclusion, the results of the present study confirm the strong association of de novo DSA and graft loss. Transplantations on HLA class ΙΙ-incompatibility are associated with higher frequence of DSA development, mainly against HLA-DQ antigens and they require efficient imunosuppression. Recipients of HLA class ΙΙ-incompatible grafts need frequent monitoring post-RTx.

H παρουσία ειδικών έναντι των αντιγόνων του δότη ΙgG αντι-HLA αντισωμάτων (ΕΔΑ) έχει συσχετισθεί με οξεία και χρόνια απόρριψη και φτωχή επιβίωση του μοσχεύματος. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η αναζήτηση de novo παραγόμενων μετά από μεταμόσχευση νεφρού ΕΔΑ και η εκτίμηση της κλινικής τους σημασίας στην πορεία της μεταμόσχευσης. Tη χρονική περίοδο 2000-2010, 4241 οροί από 600 λήπτες νεφρικού μοσχεύματος αναλύθηκαν για την αναζήτηση δημιουργίας de novo ΕΔΑ. Κανένας ασθενής δεν μεταμοσχεύθηκε με προσχηματισμένα ειδικά στο δότη αντισώματα. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε δύο ομάδες: την ιστορική ομάδα ελέγχου αποτελούμενη από ασθενείς που μεταμοσχεύτηκαν πριν το Δεκέμβριο 1996 (n=77) και την ομάδα μελέτης αποτελούμενη από ασθενείς που μεταμοσχεύτηξαν αργότερα (n=523). Tα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι μετά τη μεταμόσχευση, de novο ΕΔΑ ανιχνεύθηκαν σε 92/600 (15,3%) ασθενείς, ενώ σε 196 (32,7%) ασθενείς ανιχνεύθηκαν μη-ειδικά έναντι του δότη αντι-HLA αντισώματα (ΕΔΑ-αρνητικοί).Τα ΕΔΑ εμφανίστηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα στην ιστορική ομάδα (33,8%) σε σχέση με την ομάδα μελέτης (12,6%) (P<0.001) και κατευθύνονταν κυρίως έναντι των HLA τάξης ΙΙ μορίων και στις δύο ομάδες (84,6% vs. 69,7%), κατά προτίμηση έναντι των ΗLA-DQ. Η συχνότητα ανίχνευσης de novo ΕΔΑ δεν διέφερε μεταξύ των προευαισθητοποιημένων (44/344,12,8%) και των μη-προευαισθητοποιημένών ασθενών (22/179,12,3%) (P=0,842), ενώ οι ασθενείς που έλαβαν HLA τάξης ΙΙ ασύμβατα μοσχεύματα ανέπτυξαν συχνότερα ΕΔΑ σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν HLA τάξης ΙΙ συμβατά μοσχεύματα (17,8% vs.7,9%, P=0,003). Επιπλέον, η πλειοψηφία των αντι-HLA-DQ αντισωμάτων (82,2%) στρέφονταν έναντι «κοινών» επιτόπων που μοιράζονταν ανάμεσα σε πολλά διαφορετικά ΗLA αλληλόμορφα. Τα ΕΔΑ τάξης Ι (ΗR=31,78), ΕΔΑ τάξης ΙΙ (ΗR=20,92) και μη-ΕΔΑ (ΗR=5,94) αποτέλεσαν ανεξάρτητους προγνωστικούς παράγοντες απώλειας του μοσχεύματος.Συμπερασματικά, τα αποτελέσματά της παρούσας μελέτης επιβεβαιώνουν την ισχυρή συσχέτιση των de novo ΕΔΑ με την απώλεια του μοσχεύματος. Μεταμοσχεύσεις με HLA τάξης ΙΙ ασυμβατότητα σχετίζονται με μεγαλύτερη συχνότητα ανάπτυξης ΕΔΑ, κυρίως έναντι των HLA-DQ ασύμβατων αντιγόνων του μοσχεύματος και απαιτούν την επιλογή κατάλληλης ανοσοκαταστολής. Ασθενείς που μεταμοσχεύονται με HLA τάξης ΙΙ ασύμβατα αντιγόνα χρειάζονται συχνή παρακολούθηση μετά τη μεταμόσχευση.