Η επίδραση των αρνητικών και θετικών σχιζοτυπικών χαρακτηριστικών επί ενδοφαινοτυπικών δεικτών για ψύχωση, σε ομάδες υψηλού κινδύνου

Abstract

Schizotypy is defined as a latent vulnerability state, characterized by attenuated schizophrenia-like symptoms, underlying the liability for schizophrenia-spectrum disorders. Empirical evidence shows that schizophrenia spectrum patients and their unaffected first degree relatives present with elevated schizotypal traits. Previous studies that examined the effects of schizotypy on schizophrenia spectrum endophenotypes, did not focus on the assessment of different schizotypal dimensions and their results are controversial. The main goal of this thesis is to assess schizotypal traits and their effects on neuropsychological and psychophysiological endophenotypes of schizophrenia spectrum disorders in unaffected first degree relatives of patients. Furthermore, the present thesis aims to examine the role of genetic polymorphisms of schizophrenia-related genes, familiality and advanced paternal age at birth as an environmental risk factor. The first aim of the thesis was the adaptation of the Schizotypal Personality Questionnaire in a Greek population (Study 1). For this reason, we assessed 865 participants from the general population and performed confirmatory factor analysis to examine the factorial structure of the scale. Based on the findings, the model including four factors, the positive/cognitive perceptual, the negative, the disorganized and the paranoid dimensions had an adequate fit to the data. The second goal of the thesis was to assess schizotypal traits in unaffected first degree relatives of schizophrenia spectrum patients and compare their neurocognitive profile with control individuals (Study 2). One hundred and fifteen adult unaffected first-degree relatives of schizophrenia-spectrum patients and 122 controls were tested for schizotypy with the Schizotypal Personality Questionnaire. They also underwent a thorough neurocognitive assessment with a range of tasks covering several aspects of executive functioning. Between-group differences were examined with either multivariate analysis of variance or with multivariate analyses of covariance, including the schizotypal dimensions as covariates. It was found that the relatives had higher scores on all schizotypal dimensions compared with controls with greater effect sizes for negative and paranoid schizotypy. Regarding the neurocognitive profiles, we found that unaffected relatives had poorer planning, problem solving, strategy formation and working memory, irrespective of schizotypal traits. The difference in executive working memory was sensitive to the effects of paranoid and negative schizotypy, whereas the difference in verbal fluency was sensitive only to the effects of paranoid schizotypy. The next goal of the thesis was two-fold. On the one hand we examined the effects of the four schizotypal dimensions on executive working memory, as mediated by set-shifting, planning and control inhibition. On the other hand, we assessed whether these associations are moderated by family-history of psychosis (Study 3). Moderated-mediation analyses were conducted. The results showed that all mediators were significant in the relationship between negative schizotypy and executive working memory. The effects of paranoid schizotypy were mediated only by set-shifting and planning. Planning and control inhibition were the only significant mediators on the effects of positive and disorganized schizotypy on executive working memory, respectively. The moderated-mediation analyses revealed that these findings apply only in the community group. The fourth goal of the thesis was to examine differences in neurocognition and schizotypal traits in unaffected multiplex and simplex relatives of schizophrenia-spectrum patients and control individuals. The research hypotheses were based on the empirical findings suggesting that familial schizophrenia is associated with genetic risk factors whereas sporadic schizophrenia with environmental ones. Simplex (n=65), multiplex (n=35) relatives and controls (n=114) were compared on a range of cognitive functions and schizotypal traits, assessed with the Schizotypal Personality Questionnaire. Between-group differences were examined with either analyses of covariance or multivariate analyses of covariance, with paternal age at birth, negative and paranoid schizotypal traits as covariates. It was found that simplex and multiplex relatives had higher negative and paranoid traits compared with controls, but paternal age abolished the differences between the simplex and control groups. Moreover, controls outperformed multiplex relatives in strategy formation and set shifting and simplex relatives in psychomotor speed, set-shifting and executive working memory. After including paternal age in the analyses, controls outperformed only multiplex relatives in strategy formation, working memory and executive working memory and both groups of relatives in psychomotor speed and set-shifting. The fifth goal of this thesis was to examine the effects of three different genetic polymorphisms implicated in the schizophrenia spectrum, the rs4680 COMT, the rs2396753 FOXP2 and the rs2007044 CACNA1C on cognitive functions and schizotypal traits. Between-group differences were examined with series of analyses of covariance with two grouping variables: family history group (relatives vs controls) and genotype. We did not find statistically significant differences between the Val/Val, Met/Met and Val/Met groups of rs4680 COMT. Moreover, we did not find any significant interactions between genotype and family history. Similarly, we did not find any statistical significant results for the rs2396753 FOXP2. There was a significant main effect of genotype rs2007044 CACNA1C on spatial working memory, with the G-allele carriers making more between errors. We found also a trend for a statistical significant interaction between Family history x Genotype for Letter number sequencing task, with the unaffected relatives carrying the G allele performing worse. The last goal of this thesis was to examine differences in prepulse inhibition of the startle reflex between unaffected first degree relatives of patients with schizophrenia spectrum disorders and participants from the general population controlling for schizotypal traits. We performed repeated measures analyses of covariance to assess the effect of group (relatives vs controls) on prepulse inhibition. The results showed that the control group had higher prepulse inhibition compared with the relatives and that schizotypal traits did not have any effect on these findings. In summary, the findings of this thesis support the increased expression of schizotypal traits in high risk groups and emphasize their effects on neurocognitive and psychophysiological functions, while considering the role of genetic and environmental risk factors. This multi-faceted approach contributes to better understanding of the factors implicated in schizophrenia spectrum disorders. The findings have potential implications in the development of customized early-intervention programmes in populations at increased risk for schizophrenia-spectrum disorders.

Η σχιζοτυπία είναι μια λανθάνουσα προδιαθεσική κατάσταση για διαταραχές στο φάσμα της σχιζοφρένειας και προσδιορίζεται από δυσλειτουργικές εκδηλώσεις στη συμπεριφορά και στη σκέψη του ατόμου, που προσομοιάζουν, σε ηπιότερο βαθμό, στα συμπτώματα της σχιζοφρένειας. Εμπειρικά δεδομένα υποστηρίζουν την εκδήλωση σχιζοτυπικών γνωρισμάτων προσωπικότητας σε ασθενείς στο φάσμα της σχιζοφρένειας αλλά και σε πληθυσμούς υψηλού κινδύνου, όπως τους μη-νοσούντες πρώτου βαθμού συγγενείς τους. Προηγούμενες μελέτες που εξετάζουν την επίδραση της σχιζοτυπίας επί ενδοφαινοτυπικών δεικτών για το φάσμα της σχιζοφρένειας, δεν εστιάζουν σε μεγάλο βαθμό στις διαφορετικές διαστάσεις των σχιζοτυπικών γνωρισμάτων και αναφέρουν αντικρουόμενα αποτελέσματα. Οι κεντρικοί στόχοι της παρούσας διατριβής είναι να εξεταστούν τα σχιζοτυπικά γνωρίσματα προσωπικότητας ως προς τις επιμέρους διαστάσεις τους και η επίδραση αυτών επί νευροψυχολογικών και ψυχοφυσιολογικών ενδοφαινοτυπικών δεικτών για το φάσμα της σχιζοφρένειας σε μη-νοσούντες συγγενείς Α’ βαθμού ασθενών. Παράλληλα, η παρούσα διατριβή προσπαθεί να αναδείξει τον ρόλο που διαδραματίζουν οι επικίνδυνοι πολυμορφισμοί γονιδίων στο φάσμα της σχιζοφρένειας, το επιβαρυμένο οικογενειακό ιστορικό και η ηλικία του πατέρα κατά την σύλληψη ως περιβαλλοντικός παράγοντας κινδύνου. Ένα πρωταρχικό στόχο της παρούσας διατριβής αποτέλεσε η προσαρμογή της κλίμακας Σχιζοτυπικών Γνωρισμάτων Προσωπικότητας στον Ελληνικό πληθυσμό (Μελέτη 1). Για τον σκοπό αυτό αξιολογήθηκαν 865 συμμετέχοντες από το γενικό πληθυσμό και διεξήχθη έλεγχος της παραγοντικής δομής της κλίμακας με την επιβεβαιωτική παραγοντική μέθοδο. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα, το μοντέλο για την κλίμακα Σχιζοτυπικών Γνωρισμάτων Προσωπικότητας με την καλύτερη προσαρμογή στα δεδομένα αποτελείται από τέσσερις παράγοντες, το οποίο περιλαμβάνει την θετική/γνωστική-αντιληπτική διάσταση, την αρνητική/διαπροσωπική, την αποδιοργανωτική και την παρανοειδή διάσταση. Ο δεύτερος στόχος της παρούσας διατριβής αφορούσε στην αξιολόγηση μη νοσούντων συγγενών ασθενών στο φάσμα της σχιζοφρένειας ως προς τα σχιζοτυπικά γνωρίσματα προσωπικότητας και τα νευρογνωστικά προφίλ τους και στην σύγκριση αυτών με συμμετέχοντες από τον γενικό πληθυσμό (Μελέτη 2). Στη μελέτη έλαβαν μέρος 115 πρώτου βαθμού μη-νοσούντες συγγενείς ασθενών στο φάσμα της σχιζοφρένειας και 122 συμμετέχοντες από το γενικό πληθυσμό της Κρήτης. Οι συμμετέχοντες αξιολογήθηκαν με την προσαρμοσμένη κλίμακα Σχιζοτυπικών Γνωρισμάτων Προσωπικότητας και ένα εύρος νευροψυχολογικών δοκιμασιών. Οι διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων εξετάστηκαν είτε με πολλαπλή ανάλυση διακύμανσης, είτε με μια σειρά πολλαπλών αναλύσεων συνδιακύμανσης με συμμεταβλητές τους διαφορετικούς παράγοντες της σχιζοτυπίας. Βρέθηκε ότι οι μη-νοσούντες συγγενείς, είχαν υψηλότερη βαθμολογία σε όλους τους σχιζοτυπικούς παράγοντες, σε σύγκριση με τους συμμετέχοντες της ομάδας ελέγχου, με μεγαλύτερα μεγέθη επίδρασης για την αρνητική και την παρανοειδή σχιζοτυπία. Ως προς τα νευρογνωστικά προφίλ των μη-νοσούντων συγγενών βρέθηκε ότι έχουν φτωχότερη ικανότητα επίλυσης προβλημάτων, σχεδιασμού κινήσεων, διαμόρφωσης στρατηγικής και μνήμη εργασίας σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου και ανεξάρτητα από τα σχιζοτυπικά γνωρίσματα προσωπικότητας. Οι διαφορές των μη-νοσούντων συγγενών και της ομάδας ελέγχου στην επιτελική μνήμη εργασίας εξαλείφονται όταν ληφθεί υπόψη η αρνητική και παρανοειδής σχιζοτυπία, ενώ οι διαφορές στη λεκτική ευχέρεια εξαλείφονται από την επίδραση της παρανοειδούς σχιζοτυπίας. Ο επόμενος στόχος της διατριβής ήταν διττός. Αφενός να διερευνηθούν οι επιδράσεις των διαφορετικών διαστάσεων της σχιζοτυπίας στην επιτελική μνήμη εργασίας και η διαμεσολάβηση των επιδράσεων από άλλες προμετωπιαίες γνωστικές λειτουργίες (της γνωστικής ευελιξίας, του σχεδιασμού κινήσεων και της αναστολής απόκρισης) και αφετέρου να γίνει έλεγχος της ρύθμισης της διαμεσολάβησης από την απουσία ή παρουσία οικογενειακού ιστορικού διαταραχών στο φάσμα της σχιζοφρένειας (Μελέτη 3). Πραγματοποιήθηκε ανάλυση ρύθμισης-διαμεσολάβησης. Τα αποτελέσματα από την ανάλυση υποστηρίζουν ότι η επίδραση της αρνητικής σχιζοτυπίας στην επιτελική μνήμη εργασίας διαμεσολαβείται από όλες τις γνωστικές λειτουργίες που εξετάστηκαν και η επίδραση της παρανοειδούς σχιζοτυπίας διαμεσολαβείται από τη γνωστική ευελιξία και τον σχεδιασμό κινήσεων. Η επίδραση της θετικής διάστασης της σχιζοτυπίας διαμεσολαβείται μόνο από τον σχεδιασμό κινήσεων, ενώ της αποδιοργανωτικής σχιζοτυπίας μόνο από την αναστολή απόκρισης. Ειδικότερα, τα ευρήματα έχουν ισχύ μόνο για την ομάδα του γενικού πληθυσμού και όχι για την ομάδα των μη-νοσούντων συγγενών σύμφωνα με την ανάλυση ρύθμισης του οικογενειακού ιστορικού. Στόχος της τέταρτης μελέτης ήταν η διερεύνηση διαφορών μεταξύ μη-νοσούντων συγγενών ασθενών με οικογενή και σποραδική σχιζοφρένεια και του γενικού πληθυσμού ως προς τα σχιζοτυπικά χαρακτηριστικά και τις νευρογνωστικές λειτουργίες τους. Οι ερευνητικές υποθέσεις διατυπώθηκαν στη βάση εμπειρικών δεδομένων που υποστηρίζουν ότι η ύπαρξη οικογενούς σχιζοφρένειας συνδέεται με γενετικούς παράγοντες, ενώ η σποραδική μορφή της κυρίως με περιβαλλοντικούς παράγοντες. Αξιολογήθηκαν, 65 μη-νοσούντες συγγενείς χωρίς οικογενειακό ιστορικό σχιζοφρένειας, 35 μη-νοσούντες συγγενείς με οικογενειακό ιστορικό και 114 συμμετέχοντες από τον γενικό πληθυσμό, με την κλίμακα Σχιζοτυπικών Γνωρισμάτων Προσωπικότητας και ένα εύρος νευροψυχολογικών δοκιμασιών. Για την εξέταση των διαφορών μεταξύ των τριών ομάδων διεξήχθησαν είτε απλές αναλύσεις συνδιακύμανσης, είτε πολυμεταβλητές αναλύσεις συνδιακύμανσης. Πέραν των αρνητικών και παρανοειδών σχιζοτυπικών γνωρισμάτων προσωπικότητας, συμπεριλήφθηκε και η ηλικία του πατέρα κατά τη σύλληψη ως συμμεταβλητή. Βρέθηκε πως οι δύο ομάδες συγγενών έχουν υψηλότερη βαθμολογία στην παρανοειδή και αρνητική διάσταση της σχιζοτυπίας, συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου, αλλά η ηλικία του πατέρα εξαλείφει τις διαφορές μεταξύ των συγγενών χωρίς οικογενειακό ιστορικό και της ομάδας ελέγχου. Παράλληλα, οι συμμετέχοντες από τον γενικό πληθυσμό είχαν υψηλότερη επίδοση από του συγγενείς με οικογενειακό ιστορικό στην ικανότητα διαμόρφωσης στρατηγικής και τη γνωστική ευελιξία και καλύτερη επίδοση από τους συγγενείς χωρίς οικογενειακό ιστορικό στην ταχύτητα επεξεργασίας, στη γνωστική ευελιξία και στην επιτελική μνήμη εργασίας. Έπειτα από τον έλεγχο της ηλικίας του πατέρα κατά τη σύλληψη, βρέθηκε ότι η ομάδα ελέγχου είχε καλύτερη επίδοση από τους συγγενείς με οικογενειακό ιστορικό στην διαμόρφωση στρατηγικής, τη μνήμη εργασίας και την επιτελική μνήμη εργασίας και υψηλότερη επίδοση και από τις δύο ομάδες συγγενών στην ταχύτητα επεξεργασίας και τη γνωστική ευελιξία. Ο πέμπτος στόχος της παρούσας διατριβής ήταν η διερεύνηση των επιδράσεων των πολυμορφισμών rs4680 του γονιδίου COMT, rs2396753 του γονιδίου FOXP2 και rs2007044 του γονιδίου CACNA1C, στις γνωστικές λειτουργίες και τα σχιζοτυπικά γνωρίσματα προσωπικότητας. Οι διαφορές μεταξύ των ομάδων διερευνήθηκαν με μια σειρά από αναλύσεις συνδιακύμανσης κατά δύο παράγοντες, δηλαδή την ομάδα υπαγωγής των συμμετεχόντων σύμφωνα με το οικογενειακό ιστορικό και την ομάδα υπαγωγής σύμφωνα με το γονότυπο. Τα ευρήματα υποστηρίζουν ότι δεν υπάρχουν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των Val/Val, Met/Met και Val/Met ομάδων του COMT rs4680 ή αλληλεπιδράσεις μεταξύ του γονότυπου και του οικογενειακού ιστορικού ως προς τα σχιζοτυπικά χαρακτηριστικά και τις νευρογνωστικές λειτουργίες. Αντίστοιχα δεν βρέθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων A/A, C/C και A/C FOXP2 rs2396753 ή αλληλεπιδράσεις ως προς τα σχιζοτυπικά χαρακτηριστικά και την νευρογνωστική επίδοση. Τέλος, βρέθηκε μια στατιστικά σημαντική κύρια επίδραση του γονότυπου για τον πολυμορφισμό CACNA1C rs2007044 στην δοκιμασία χωρικής μνήμης εργασίας, με τους συμμετέχοντες που έφεραν το G αλλήλιο να κάνουν περισσότερα λάθη μεταξύ των δοκιμών και μια τάση για στατιστικά σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ του οικογενειακού ιστορικού και του γονότυπου CACNA1C, ως προς τη συνολική βαθμολογία στη δοκιμασία αλληλουχίας γραμμάτων αριθμών, με τους μη-νοσούντες συγγενείς που έφεραν το επικίνδυνο αλληλόμορφο G να έχουν χαμηλότερη βαθμολογία Ο τελευταίος στόχος της διατριβής ήταν να διερευνηθούν οι διαφορές στην προπαλμική αναστολή του αντανακλαστικού αιφνιδιασμού μεταξύ μη-νοσούντων συγγενών ασθενών στο φάσμα της σχιζοφρένειας και των συμμετεχόντων της ομάδας ελέγχου ελέγχοντας για τα σχιζοτυπικά γνωρίσματα προσωπικότητας. Πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις συνδιακύμανσης επαναλαμβανόμενων μετρήσεων για να διερευνηθεί η επίδραση της ομάδας (μη-νοσούντες συγγενείς, ομάδα ελέγχου) στα επίπεδα της προπαλμικής αναστολής. Βρέθηκε ότι η ομάδα ελέγχου είχε υψηλότερα επίπεδα προπαλμικής αναστολής από τους μη-νοσούντες συγγενείς και οι διαφορετικές διαστάσεις της σχιζοτυπίας δεν έχουν κάποια επίδραση στα αποτελέσματα. Συμπερασματικά, τα ευρήματα της παρούσας διατριβής αναδεικνύουν την εκδήλωση αυξημένων σχιζοτυπικών γνωρισμάτων προσωπικότητας σε ομάδες υψηλού κινδύνου και την επίδραση αυτών στις νευρογνωστικές και ψυχοφυσιολογικές λειτουργίες, λαμβάνοντας υπόψη τον ρόλο γενετικών και μη-γενετικών παραγόντων κινδύνου. Η πολύπλευρη προσέγγιση που υιοθετήθηκε συμβάλλει στην καλύτερη κατανόηση των παραγόντων που συμβάλλουν στην εκδήλωση διαταραχών στο φάσμα της σχιζοφρένειας. Τα ευρήματα μπορούν να αξιοποιηθούν στο πλαίσιο διαμόρφωσης εξατομικευμένων πρώιμων παρεμβάσεων σε πληθυσμούς υψηλού κινδύνου για την εκδήλωση διαταραχών στο φάσμα της σχιζοφρένειας.