Η χρήση της υπερηχοκαρδιογραφίας στη μελέτη της λειτουργικότητας των καρδιακών κοιλοτήτων σε ασθενείς με αιματολογική κακοήθεια

Abstract

Background: Advances in treatment including bone marrow transplantation (ΒΜΤ) have significantly contributed to the improvement in survival of patients with hematologic malignancies over the last decades. Bone marrow transplantation has been established as the treatment of choice in a variety of hematologic and lymphoid malignancies. Despite the significant improvement in survival rates, concerns have emerged regarding early and late cardiovascular dysfunction after BMT, attributed partly to the use of chemotherapy before BMT. Cancer therapeutics–related cardiac dysfunction is commonly defined as a decrease in left ventricular ejection fraction (LVEF) and is a common complication associated with increased incidence of heart failure and increased mortality. Thus, early detection of cardiotoxicity is of crucial importance to prevent irreversible cardiac dysfunction by closer monitoring, modification of therapy, and appropriate antiremodeling treatment. Echocardiography has a central role in the noninvasive evaluation of changes in cardiac function before initiation, during, and after treatment with potentially cardiotoxic agents. Cardiotoxicity is defined as a decrease in the LVEF of >10 percentage points, to a value <53% (normal reference value for two-dimensional (2D) echocardiography (2D Echo) by means of 2D echo. However, LVEF is a load-dependent parameter and establishes the diagnosis of cardiotoxicity in a relatively advanced stage, when impairment of heart function may be irreversible. Assessment of myocardial deformation by means of speckle tracking derived strain and strain rate is a less load-dependent and a sensitive method to detect subclinical ventricular dysfunction before LVEF is reduced in patients treated for various types of cancer. Myocardial deformation analysis has been used in the setting of anthracycline and trastuzumab-induced impairment of cardiac function but has not been applied after chemotherapy with conditioning regimens in patients scheduled for BMT. In our study, we aimed to detect the presence of early cardiac dysfunction after treatment with chemotherapy regimens in BMT patients by means of conventional and new echo techniques including speckle tracking and 3D echocardiography. We also assessed the prognostic value of various echo parameters and high sensitivity troponin for. the identification of abnormal LVEF and cardiotoxicity at the end of the follow-up after BMT. Methods: We prospectively enrolled 80 patients (mean age, 45±11 years; 44men) who underwent BMT. Diagnoses included non-Hodgkin’s lymphoma, acute myeloid leukemia, and chronic myeloid leukemia. Before conditioning chemotherapy, 90% of the patients had received treatment with anthracyclines. All patients had normal LVEF. Cardiac structure and function was assessed by means of : a) conventional and b) Tissue Doppler Imaging echo markers c) two dimensional deformation indices of both ventricles. Left ventricular global longitudinal strain (LVGLS) and strain rate at systole and early diastole (LVGLSR, LVGLSRE), subendocardial and subepicardial longitudinal strain, circumferential strain, left ventricular twist (LV twist), and right ventricular global longitudinal strain (RVGLS) and strain rate (RVGLSR) were measured by speckle-tracking, and d) three dimensional echocardiography for assessment of LVEF (3DLVEF) and right ventricular ejection fraction (3DRVEF). Abnormal LVEF was defined as <53% according to current quidelines. Studies were performed before (baseline) and 1, 3, 6, and 12 months after chemotherapy conditioning followed by BMT. In parallel with echo parameters values of high sensitivity troponins were also measured for detection of subclical myocardial damage. Results: Impaired LVGLS values were observed at 1 month after chemotherapy and at 3, 6, and 12 months compared with baseline.LVGLS: -20% ± 2.2% at baseline, -18.4% ± 2.1% at 1 month, -17.3% ± 2.2% at 3 months, -17.1% ± 2.1% at 6 months, and -17.1% ± 2.2% at 12 months; P = 0 .001). Early LVGLS changes were driven mostly by changes in subendocardial longitudinal strain: -22.5% ± 2.4% at baseline, -20.5% ± 2.3% at 1 month, -19.2% ± 2.3% at 3 months, -19.2% ± 2.4% at 6 months, and -19.1% ± 2.4% at 12 months; P = 0.001), whereas significant subepicardial longitudinal strain and LV twist changes were observed at 3 months after BMT. Compared with baseline, RVGLS was also impaired early after chemotherapy: -22.3% ± 2.6% at baseline, -20.5% ± 2.6% at 1 month, -20.2% ± 2.4% at 3 months, -20.1% ± 2.4% at 6 months and -20.1% ± 2.3% at 12 months; P = 0.02). Compared with baseline, LVEF was slightly reduced (P = 0.02) at the end of the follow-up. 3DLVEF: 58.4% ± 4.1% at baseline, 57.8% ± 4.2% at 1 month, 56.8% ± 4.3% at 3 months, 56.4% ± 4.4% at 6 months, 56% ± 4.2% at 12 months; P = 0.02, whereas 3DRVEF did not change over the follow-up period. At the end of the follow-up period 14 patients (17.5%) had abnormal 3DLVEF<53%. Among echocardiographic markers, LVGLS at 1 month had the strongest predictive value for abnormal LVEF (<53%) at 12 months (area under the curve 0.86; 95% CI, [0.76–0.96]). A cut off LVGLS value of -18.4% had sensitivity of 84.6% and specificity of 71.9% for the identification of abnormal LVEF at the end of follow-up. During a 20±4 months follow-up period for cardiac events, 3 patients (3,75%) were hospitalized for heart failure. High sensitivity troponin values were also elevated early from 1 month post BMT and remained increased during the whole follow-up period, however its prognostic value was smaller compared to LVGLS for the detection af abnormal LVEF at the end of the follow-up. Conclusions: Following chemotherapy for BMT, myocardial deformation analysis detects early subclinical biventricular dysfunction. Left ventricular dysfunction was evident from 1 month after BMT, mainly in the subendocardial layer, whereas subepicardial deformation indices and LV twist were also impaired at 3 months, suggesting progressive subclinical cardiac dysfunction that preceded small reductions in LVEF. Deterioration of cardiac function could be attributed to previous treatment with anthracyclines before the decision to perform BMT, combined with a cardiotoxic effect triggered by chemotherapy conditioning for BMT. Impaired LVGLS at 1 month had a predictive value for the identification of abnormal LVEF at the end of the follow-up period. Given the relatively younger age and the notable increase in the number of hematologic malignancy survivors after BMT in recent years, there is a need for specific approaches to minimize incidence of heart failure and long-term adverse cardiac events. Thus, study of longitudinal deformation could be applied early after BMT to detect clinically significant myocardial dysfunction and prevent adverse cardiac remodeling and cardiovascular events by appropriate treatment in BMT.

Εισαγωγή: Η πρόοδος στη θεραπεία και ειδικότερα η μεταμόσχευση μυελού των οστών έχει συμβάλει σημαντικά στη βελτίωση της επιβίωσης των ασθενών με αιματολογικές κακοήθειες (κακοήθειες του μυελού των οστών και του λεμφικού συστήματος) τις τελευταίες δεκαετίες. Η μεταμόσχευση μυελού των οστών, έχει καθιερωθεί ως η μέθοδος εκλογής σε πολλές περιπτώσεις, ιδιαίτερα όταν τα προηγούμενα θεραπευτικά σχήματα έχουν αποτύχει. Παρά τη σημαντική βελτίωση ωστόσο στην επιβίωση, έχουν προκύψει προβληματισμοί σχετικά με την εμφάνιση πρώιμης ή όψιμης καρδιαγγειακής δυσλειτουργίας μετά από μεταμόσχευση μυελού, η οποία έχει αποδοθεί εν μέρει και στην χορήγηση χημειοθεραπείας πριν τη μεταμόσχευση. Η σχετιζόμενη με τη θεραπεία του καρκίνου μυοκαρδιακή δυσλειτουργία, περιγράφεται ως καρδιοτοξικότητα και αποτελεί συχνή και σοβαρή επιπλοκή καθώς σχετίζεται με εμφάνιση καρδιακής ανεπάρκειας με αυξημένη καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα. Για αυτόν το λόγο, η πρώιμη ανίχνευση καρδιοτοξικότητας, είναι κρίσιμη για την πρόληψη μη αναστρέψιμης καρδιακής δυσλειτουργίας, μέσω στενότερης παρακολούθησης, τροποίησης της αγωγής για τη θεραπεία της κακοήθειας και ενδεχομένως χορήγησης καρδιοπροστατευτικής αγωγής. Η ηχωκαρδιογραφία έχει κεντρικό ρόλο στη εκτίμηση μεταβολών στην καρδιακή λειτουργία κατά τη διάρκεια και μετά από θεραπεία με δυνητικά καρδιοτοξικούς παραγοντες. Ως καρδιοτοξικότητα ορίζεται η μείωση του κλάσματος εξώθησης >10% σε τελική τιμή μικρότερη του κατώτερου φυσιολογικού ορίου (ΚΕ<53%). Ωστόσο το κλάσμα εξώθησης είναι παράμετρος εξαρτώμενη από τις συνθήκες φόρτισης και θέτει τη διάγνωση της καρδιοτοξικότητας σε σχετικά προχωρημένο στάδιο όταν πλέον η καρδιακή δυσλειτουργία είναι μη αναστρέψιμη. Η εκτίμηση της μυοκαρδικής παραμόρφωσης με την τεχνική του speckle tracking είναι ευαίσθητη τεχνική για την ανίχνευση υποκλινικής καρδιακής δυσλειτουργίας μετά από χημειοθεραπεία, πριν αυτή εκδηλωθεί με πτώση του κλάσματος εξώθησης και έχει εφαρμοστεί σε διάφορους τύπους κακοήθειας. Η καρδιοτοξικότητα από χημειοθεραπεία σε ασθενείς με αιματολογική κακήθεια που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση μυελού των οστών δεν έχει επαρκώς μελετηθεί. Σκοπός της μελέτης μας ήταν η ηχωκαρδιογραφική εκτίμηση με συμβατικές και νεότερες τεχνικές, μεταβολών στη λειτουργικότητα των καρδιακών κοιλοτήτων και η ανίχνευση πρώιμης καρδιακής δυσλειτουργίας σε ασθενείς με αιματολογική κακοήθεια που έλαβαν χημειοθεραπεία και ειδικότερα σε αυτούς που στη συνέχεια υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση μυελού των οστών. Επιπλέον, διερευνήθηκε η προγνωστική αξία των ηχωκαρδιογραφικών παραμέτρων και των τιμών υψηλής ευαισθησίας τροπονίνης που μετρήθηκαν παράλληλα ως προς την εμφάνιση πτώσης του κλάσματος εξώθησης και καρδιοτοξικότητας. Μέθοδοι: Mελετήσαμε προοπτικά 80 ασθενείς (44 άνδρες, μέση ηλικία 45±11 έτη) πριν και μετά από μεταμόσχευση μυελού για non-Hogkin’s λέμφωμα, οξεία και χρόνια μυελοκυτταρική λευχαιμία με τη χρήση συμβατικών και νεότερων ηχωκαρδιογραφικών τεχνικών. Πριν τη χημειοθεραπεία προετοιμασίας για μεταμόσχευση μυελού το 90% των ασθενών είχαν λάβει ανθρακυκλίνες. Όλοι οι ασθενείς της μελέτης μας είχαν φυσιολογικό κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας. Μελετήσαμε: α) συμβατικούς ηχωκαρδιογραφικούς δείκτες και β) δείκτες ιστικού Doppler για την εκτίμηση των διαστάσεων και της λειτουργικότητας των καρδιακών κοιλοτήτων. γ) δείκτες διδιάστατης μυοκαρδιακής παραμόρφωσης left ventricular global longitudinal strain,LVGLS: συνολική επιμήκης παραμόρφωση της αριστερής κοιλίας, left ventricular global longitudinal strain rate,LVGLSR: ρυθμός επιμήκους παραμόρφωσης της αριστερής κοιλίας,LVGLSRE: ρυθμός επιμήκους παραμόρφωσης της αριστερής κοιλίας στην πρωτοδιαστολή, circumferential strain,CircS: κυκλοτερής παραμόρφωση της αριστερής κοιλίας, left ventricular twist,LV twist: στροφική κίνηση της αριστερής κοιλίας, right ventricular global longitudinal strain,RVGLS: συνολική επιμήκης παραμόρφωση της δεξιάς κοιλίας και right ventricular global longitudinal strain rate RVGLSR: ρυθμός επιμήκους παραμόρφωσης της δεξιάς κοιλίας.δ) με τριδιάστατη ηχωκαρδιογραφία (3D echo) υπολογίστηκαν τελοδιαστολικοί και τελοσυστολικοί όγκοι και κλάσμα εξώθησης αριστερής και δεξιάς κοιλίας. Επηρεασμένο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας ορίστηκε τιμή <53% σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες. Οι ηχωκαρδιογραφικές μελέτες διενεργήθηκαν πριν (βασική μελέτη) και 1, 3, 6, και 12 μήνες μετά από τη μεταμόσχευση μυελού οστών (ΜΜΟ). Παράλληλα με την ηχωκαρδιογραφική εκτίμηση, γίνονταν και μέτρηση υψηλής ευαισθησίας τροπονίνης για ανίχνευση ενδεχόμενης υποκλινικής μυοκαρδιακής βλάβης. Αποτελέσματα: Σε σύγκριση με τη βασική μελέτη οι τιμές LVGLS ήταν μειωμένες κατά απόλυτη τιμή στον 1 μήνα, 3, 6 και 12 μήνες μετά τη ΜΜΟ.(μέσες τιμές±τυπική απόκλιση): LVGLS: -20% ± 2.2% στη βασική μελέτη, -18,4% ± 2,1% στον 1 μήνα, -17,3% ± 2,2% στους 3 μήνες, -17,1% ± 2,1% στους 6 μήνες και -17,1% ± 2,2% στους 12 μήνες; P = 0,001. Η μείωση του LVGLS ήταν πιο εμφανής στους 3 μήνες μετά τη ΜΜΟ και παρέμεινε σημαντικά μειωμένη στους 6 και 12 μήνες μετά τη ΜΜΟ (μεταβολή από τη βασική μελέτη : 8% στον 1 μήνα, 14% στους 3 μήνες, 15% στους 6 μήνες και 15% στους 12 μήνες; P = 0,001). Η ανάλυση της επιμήκους παραμόρφωσης των μυοκαρδιακών στοιβάδων έδειξε ότι σε σύγκριση με τη βασική μελέτη, η μείωση του LV GLS στον 1 μήνα μετά τη μεταμόσχευση οφείλονταν κυρίως στη μείωση της επιμήκους παραμόρφωσης της υπενδοκαρδιακής στοιβάδας: LVGLS υπενδοκαρδιακής στοιβάδας -22% ± 2,4% στη βασική μελέτη, -20% ± 2,3% στον 1 μήνα, -19,2% ± 2,3% στους 3 μήνες, -19,2% ± 2,4% στους 6 μήνες, -19,1% ± 2,4% στους 12 μήνες; P = 0,001, ενώ σημαντική μείωση στην επιμήκη παραμόρφωση της υπεπικαρδιακής στοιβάδας και τη στροφικής κίνησης της αριστερής κοιλίας, παρατηρήθηκαν αργότερα, στους 3 μήνες μετά τη μεταμόσχευση. Σε σύγκριση με τη βασική μελέτη η απόλυτη τιμή του RVGLS μειώθηκε από τον 1 μήνα μετά τη ΜΜΟ και παρέμεινε μειωμένη σε όλη τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης. (μέσες τιμές±τυπική απόκλιση) RV GLS: -22,3% ± 2,6% στη βασική μελέτη, -20,5% ± 2,6% στον 1 μήνα, -20,2% ± 2.4% στους 3 μήνες, -20,1% ± 2,4% στους 6 μήνες και -20,1% ± 2.3% στους 12 μήνες; P = 0,02) Σε σύγκριση με τη βασική μελέτη, το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας υπολογιζόμενο τόσο με διδιάστατο όσο και με 3D echo μειώθηκε μετά τη Χ/Θ (P=0,02). (μέσες τιμές±τυπική απόκλιση). 3D echo κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας: 58,4% ± 4,1% στη βασική μελέτη, 57,8% ± 4,2% στον 1 μήνα, 56,8% ± 4,3% στους 3 μήνες, 56,4% ± 4,4% στους 6 μήνες, 56% ± 4,2% στους 12 μήνες; P = 0,02.. Το 3D echo κλάσμα εξώθησης της δεξιάς κοιλίας δε μεταβλήθηκε σημαντικά κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης. Στο τέλος της περιόδου παρακολούθησης 14 ασθενείς (17,5% του συνόλου) είχαν επηρεασμένο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας<53%. Μεταξύ όλων των ηχωκαρδιογραφικών δεικτών, το LVGLS στον 1 μήνα μετά τη μεταμόσχευση, είχε την ισχυρότερη προγνωστική αξία για επηρεασμένo 3D echo κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας στο τέλος τη περιόδου παρακολούθησης (area under the curve,AUC: περιοχή κάτωθεν της καμπύλης 0,86; 95% όρια εμπιστοσύνης [0,76–0,96]). Τιμή αποκοπής (cut off value) LVGLS -18.4% στον 1 μήνα είχε ευαισθησία 84,6% και ειδικότητα 71,9% για ανίχνευση επηρεασμένου κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας στο τέλος της περιόδου παρακολούθησης. Σε διάρκεια παρακολούθησης 20±4 μηνών για καρδιακά συμβάματα, 3 ασθενείς (3,75% του συνόλου) νοσηλεύτηκαν για καρδιακή ανεπάρκεια. Οι τιμές υψηλής ευαισθησίας τροπονίνης βρέθηκαν αυξημένες πρώιμα από τον 1 μήνα και παρέμειναν αυξημένες σε ολόκληρη τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης. Ωστόσο η προγνωστική τους αξία ήταν μικρότερη έναντι του LVGLS για την εμφάνιση επηρεασμένου κλάσματος εξώθησης στο τέλος της περιόδου παρακολούθησης. Συμπεράσματα: Μετά από χημειοθεραπεία και μεταμόσχευη μυελού των οστών, η μελέτη της διδιάστατης μυοκαρδιακής παραμόρφωσης, ανιχνεύει πρώιμη υποκλινική δυσλειτουργία τόσο της αριστερής όσο και της δεξιάς κοιλίας. Η δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας ήταν ανιχνεύσιμη από το 1 μήνα μετά τη μεταμόσχευση και εντοπίζονταν κυρίως στη υπενδοκάρδια στοιβάδα, ενώ οι δείκτες παραμόρφωσης της υποεπικαρδιακής στοιβάδας και η στροφική κίνηση της καρδιάς επηρεάστηκαν στους 3 μήνες μετά τη μεταμόσχευση, διαταραχές ενδεικτικές συνεχούς και προοδευτικά εξελισσόμενης καρδιοτοξικής διεργασίας που εκφράζεται αρχικά ως υποκλινική καρδιακή δυσλειτουργία, η οποία ακολουθείται από μικρή έκπτωση του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας. Η ανίχνευση επηρεασμένης καρδιακής λειτουργίας μπορεί να αποδοθεί στην προηγούμενη χημειοθεραπεία με ανθρακυκλίνες πριν την απόφαση για μεταμόσχευση, σε συνδυασμό με καρδιοτοξική δράση που πυροδοτείται από τη χημειοθεραπεία προετοιμασίας για τη μεταμόσχευση. Η επιμήκης παραμόρφωση της αριστερής κοιλίας στο 1 μήνα μετά τη μεταμόσχευση, είχε την ισχυρότερη προγνωστική αξία για εμφάνιση επηρεασμένου κλάσματος εξώθησης στο τέλος της 12 μηνης περιόδου παρακολούθησης. Λαμβάνοντας υπόψη το σχετικά νεαρό της ηλικίας και τη σημαντική βελτίωση στην επιβίωση των ασθενών με αιματολογική κακοήθεια τα τελευταία χρόνια, είναι αναγκαία η εξειδικευμένη προσέγγιση και παρακολούθηση των ασθενών αυτών για την ελαχιστοποίηση της καρδιακής δυσλειτουργίας, της καρδιακής ανεπάρκειας και των καρδιακών συμβαμάτων μακροπρόθεσμα. Για τους λόγους αυτούς, η μελέτη της επιμήκους παραμόρφωσης θα μπορούσε να εφαρμόζεται πρώιμα μετά τη μεταμόσχευση μυελού για την ανίχνευση υποκλινικής καρδιακής δυσλειτουργίας με σκοπό την πρόληψη της αρνητικής αναδιαμόρφωσης και των καρδιακών συμβαμάτων με χορήγηση ενδεχομένως καρδιοπροστατευτικής αγωγής.