Η εκτίμηση της λειτουργίας του ενδοθηλίου, της ελαστικότητας των μεγάλων αρτηριών και της φλεγμονής σε ασθενείς με διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια

Abstract

Background: Diabetes mellitus (DM) is associated with impaired endothelial function,increased arterial stiffness and a state of chronic low-level systemic inflammation. Allof them play a key role in the development of diabetic macrovascular complications.Diabetic retinopathy (DR) remains one of the most significant diabetic microvascularcomplications and a leading cause of irreversible blindness in the western world.Purpose: Identification of new risk factors for DR development is needed, since DRpathogenesis is only partially explained. In this study, we investigated the possibleassociations of DR with endothelial function, arterial stiffness and inflammation, andhow these measurements could be used for the early recognition and monitoring ofpatients at high risk to develop DR.Methods: We enrolled 200 consecutive subjects with type-2 DM (T2DM) and 100healthy-control (CL) subjects (mean age 63±11y). According to the ophthalmologicalexamination, patients were divided in those with no evidence of DR (NDR) (108subjects, mean age 64±10y) and in those with DR (92 subjects, mean age 69±9y), whowere further divided to Background DR (BDR) (78 subjects, mean age 69±8y) andProliferative DR (PDR) (14 subjects, mean age 70±12y). Endothelial function wasassessed by Flow Mediated Dilation (FMD) in the brachial artery, carotid-femoral PulseWave Velocity (PWV) evaluated arterial stiffness, while Augmentation Index (AIx) ofthe radial artery evaluated arterial stiffness and reflected waves. FMD/PWV ratio wascalculated as a composite risk biomarker of vascular function. Serum levels of hsCRPand ICAM-1 were measured as markers of systemic inflammation. Several demographicand biochemical characteristics, including HbA1c, were also estimated. Finally, 73 ofthe NDR patients at baseline were re-examined after 30 months for DR progression.40Results: DR compared to NDR patients and CL subjects had impaired FMD, PWV andAIx values and lower FMD/PWV ratio (p<0.001 for all), even after adjustment formultiple confounders. DR compared to NDR patients were older, had longer durationand earlier onset of DM, poorer glycemic control, significantly impaired values ofFMD, PWV and FMD/PWV (p<0.05 for all), whereas no differences were detected forinflammatory markers. Among DM subjects, FMD and FMD/PWV had sufficientdiscriminate ability to detect DR and the negative predictive value of an FMD above4.36% for the presence of DR was estimated at 85%. No differences existed for anyvascular function biomarker between BDR and PDR patients. During follow-up 15patients developed DR (DR Progressors). In the subgroup of patients free of DR atbaseline, DR Progressors, compared to those that did not develop DR (NoDR), hadhigher baseline HbA1c levels, longer DM duration and earlier disease onset. DRprogressors had also adverse changes in glycemic control and weight management.Furthermore, the composite index of FMD/PWV was significantly lower in DRProgressors compared to NoDR group.Conclusions: Our study showed that DR is associated with impaired endothelial andarterial function and increased arterial stiffness. These findings highlight the importanceof monitoring endothelial function and arterial stiffness in DM patients to avertirreversible microvascular complications, and provide further pathophysiologicalconnections concerning the association of endothelial dysfunction and arterial wallimpairment with DM complications, which can be used to design new treatment incases of DR. Follow-up examination demonstrated the significant role of strict glycemiccontrol and weight management in preventing microvascular disease progression inT2DM patients. Finally, we identified decreased FMD/PWV ratio as a possible novelbiomarker which is able to identify DM patients at high risk for DR development.

Εισαγωγή: Ο σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ) σχετίζεται με ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, αυξημένη αρτηριακή σκληρία και χρόνια συστηματική φλεγμονή, που παίζουν καίριο ρόλο στην ανάπτυξη διαβητικών μακροαγγειακών επιπλοκών. Η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια (ΔΑ), μία από τις σημαντικότερες διαβητικές μικροαγγειακές επιπλοκές, συνιστά την κύρια αιτία μη αναστρέψιμης τύφλωσης στο δυτικό κόσμο.Σκοπός: Η αναγνώριση νέων παραγόντων κινδύνου για την ανάπτυξη της ΔΑ είναι αναγκαία, καθώς η παθογένεση της ΔΑ έχει εν μέρει μόνο εξηγηθεί. Στη μελέτη μας ερευνήσαμε τις πιθανές συσχετίσεις της ΔΑ με την ενδοθηλιακή λειτουργία, την αρτηριακή δυσκαμψία και τη φλεγμονή, καθώς και πώς τα πιθανά ευρήματα θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για την έγκαιρη αναγνώριση και την παρακολούθηση των υψηλού κινδύνου ασθενών για ανάπτυξη ΔΑ.Μέθοδοι: Συμμετείχαν 200 ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 (ΣΔ-2) και 100 υγιείς-μάρτυρες (μέσης ηλικίας 63±11 ετών). Με βάση την οφθαλμολογική εξέταση, οι ασθενείς χωρίστηκαν στους διαβητικούς χωρίς ΔΑ (108 άτομα, μέσης ηλικίας 64±10 ετών) και στους ασθενείς με ΔΑ (92 άτομα, μέσης ηλικίας 69±9 ετών), οι οποίοι χωρίστηκαν περαιτέρω στους ασθενείς με ΔΑ υποστρώματος (78 άτομα, μέσης ηλικίας 69±8 ετών) και με παραγωγική ΔΑ (14 άτομα, μέσης ηλικίας 70±12 ετών). Η ενδοθηλιακή λειτουργία εκτιμήθηκε με τον προσδιορισμό της ενδοθηλιοεξαρτώμενης αγγειοδιαστολής (FMD) στη βραχιόνιο αρτηρία, η καρωτιδο-μηριαία ταχύτητα σφυγμικού κύματος (PWV) υπολογίστηκε ως δείκτης αρτηριακής σκληρίας, ενώ υπολογίστηκε και o δείκτης ενίσχυσης των ανακλώμενων κυμάτων (AIx). Ο λόγος FMD/PWV υπολογίστηκε ως ένας σύνθετος βιοδείκτης εκτίμησης της αγγειακής λειτουργίας. Τα επίπεδα στον ορό της hsCRP και του ICAM-1 μετρήθηκαν ως δείκτες συστηματικής φλεγμονής. Επίσης καταγράφηκαν διάφορα δημογραφικά χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων, καθώς και πολλαπλοί βιοχημικοί δείκτες, συμπεριλαμβανομένης της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c). Τέλος, 73 από τους ασθενείς χωρίς ΔΑ επανεξετάστηκαν μετά από 30 μήνες για την ανάπτυξη ΔΑ.Αποτελέσματα: Οι ασθενείς με ΔΑ συγκρινόμενοι με τους ασθενείς χωρίς ΔΑ και τους υγιείς-μάρτυρες είχαν διαταραγμένες τιμές FMD, PWV και AIx και χαμηλότερο λόγο FMD/PWV (p<0.001 για όλα), ακόμη και μετά από προσαρμογή για πολλαπλούς συγχυτικούς παράγοντες. Οι ασθενείς με ΔΑ σε σύγκριση με τους ασθενείς χωρίς ΔΑ ήταν μεγαλύτεροι, είχαν εμφανίσει νωρίτερα και έπασχαν περισσότερα χρόνια από ΣΔ, είχαν χειρότερη ρύθμιση σακχάρου, σημαντικά μειωμένες τιμές FMD και FMD/PWV και αυξημένες τιμές PWV (p<0.05 για όλα), ενώ δεν ανιχνεύθηκαν διαφορές για τους φλεγμονώδεις δείκτες. Μεταξύ των διαβητικών, οι τιμές των FMD και FMD/PWV είχαν επαρκή διακριτική ικανότητα για τη ΔΑ, με την αρνητική προγνωστική αξία μιας τιμής FMD άνω του 4,36% για την παρουσία ΔΑ να ανέρχεται στο 85%. Δεν υπήρχαν διαφορές για οποιονδήποτε βιοδείκτη αγγειακής λειτουργίας μεταξύ των ασθενών με ΔΑ παραγωγική και υποστρώματος. Ο επανέλεγχος αποκάλυψε την ανάπτυξη ΔΑ σε 15 άτομα. Στην υποομάδα ασθενών χωρίς ΔΑ κατά την έναρξη της μελέτης, οι οι ασθενείς με νέα ΔΑ, σε σύγκριση με εκείνους που δεν ανέπτυξαν ΔΑ, είχαν υψηλότερα αρχικά επίπεδα HbA1c, μεγαλύτερη διάρκεια ΣΔ και πρωιμότερη εμφάνιση της νόσου. Οι ασθενείς με νέα ΔΑ εμφάνισαν επίσης επιδείνωση του γλυκαιμικού ελέγχου και του σωματικού τους βάρους. Τέλος, ο σύνθετος δείκτης FMD/PWV ήταν σημαντικά χαμηλότερος σε όσους ανέπτυξαν ΔΑ.Συμπεράσματα: Η μελέτη μας έδειξε ότι η ΔΑ σχετίζεται με ενδοθηλιακή και αρτηριακή δυσλειτουργία και αυξημένη αρτηριακή δυσκαμψία. Αυτά τα ευρήματα τονίζουν τη σημασία της παρακολούθησης της ενδοθηλιακής λειτουργίας και της αρτηριακής ελαστικότητας σε ασθενείς με ΣΔ για την αποφυγή μη αναστρέψιμων μικροαγγειακών επιπλοκών, ενώ παρέχουν περαιτέρω παθοφυσιολογικές συνδέσεις σχετικά με τη συσχέτιση της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας και της βλάβης του αρτηριακού τοιχώματος με διαβητικές επιπλοκές, που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για το σχεδιασμό νέων θεραπειών στη ΔΑ. Η επανεξέταση κατέδειξε το σημαντικό ρόλο του αυστηρού γλυκαιμικού ελέγχου και της διαχείρισης του βάρους στην πρόληψη της εμφάνισης της μικροαγγειακής νόσου σε ασθενείς με ΣΔ-2. Τέλος, αναγνωρίστηκε ο μειωμένος λόγος FMD/PWV ως ένας πιθανός νέος βιοδείκτης, ο οποίος είναι σε θέση να αναγνωρίσει τους διαβητικούς ασθενείς που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης ΔΑ.