Η επίδραση των νεότερων αντιδιαβητικών αγωγών στη μεταβολή βιοδεικτών και η συσχέτιση τους με την αγγειακή και την καρδιακή λειτουργία σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2

Abstract

Disturbance of balance between oxidative stress burden and antioxidant defenses is involved in the clinical course of atherosclerosis among type 2 diabetic patients. Two novel antidiabetic classes of agents, sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2i) and GLP1-RA glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP1-RA), are advocated for the treatment of diabetic patients who pose high cardiovascular risk. We have previously demonstrated that treatment with the combination GLP-1RA+SGLT-2i provides greater improvement of arterial stiffness, thickness of endothelial glycocalyx, myocardial work, ventriculoarterial coupling compared with the separate administration of each agent or insulin and this effect appears to be independent of glycemic regulation. The aim of the present study was to address the effects of insulin, GLP1-RA, SGLT-2i, and their combination on levels of oxidant and antioxidant biomarkers. For this reason, we finally recruited a total of 160 type 2 diabetic patients, who received insulin (n=40), liraglutide (n=40), empagliflozin (n=40), or their combination (liraglutide + empagliflozin) (n=40). We recorded at baseline, at 4 months and at 12 months after recruitment: (a) Thiobarbituric Acid Reactive Substances (TBARS), which is a biomarker of oxidative stress burden (b) Malondialdehyde (MDA), which is a biomarker of oxidative stress burden (c) Reducing Power (RP), which is an antioxidant biomarker, (d) 2,2¢-azino-bis-(3-ethylbenzthiazoline-6-sulphonic acid) radical (ABTS), which is an antioxidant biomarker and (e) Total Antioxidant Capacity (TAC), which is an antioxidant biomarker. All participants achieved significant reduction of hemoglobin A1C (HbA1C) after treatment (p<0,05) and we did not observe differences between treatment arms (p>0,05). Dual treatment provided significant decline of both oxidant biomarkers TBARS, MDA and also a significant rise of the antioxidant biomarker ABTS at 4 months compared with the other study groups (p<0,05 for all comparisons). At twelve months all participants improved TBARS, MDA and ABTS (p<0,05). At 12 months, GLP1-RA and GLP-1RA+SGLT2i provided a greater reduction of TBARS (-8,76% and -9,83% correspondingly) compared with the other 2 study groups, insulin or SGLT2i (-0,5% and 3,22% respectively), (p<0,05). GLP1-RA and GLP-1RA+SGLT-2i showed a greater improvement of MDA (-30,15% and -31,44% respectively) in contrary with insulin and SGLT2i groups (4,72% and -3,74% correspondingly), (p<0,05). SGLT2i and GLP-1RA+SGLT2i showed remarkable increase of ABTS levels (12,87% and 14,13% respectively) compared with insulin and GLP1-RA (2,44% and -3,44% respectively), (p<0,05). Furthermore, only dual treatment resulted in significant improvement of TAC compared with the other study groups at 12 months of treatment (p<0,05). Consequently, 12-month treatment with GLP1-RA and SGLT2i resulted in great reduction of biomarkers responsible for oxidative modifications and increase of antioxidant defenses respectively. These robust effects are independent of glycemic control. Interestingly, the combination group was shown to be superior and additive to each separate agent and also the beneficial effects were apparent earlier.

Η διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ αυξημένων συνθηκών οξειδωτικού φορτίου και της αντιοξειδωτικής άμυνας εμπλέκεται στην κλινική πορεία της αθηρογένεσης μεταξύ των ασθενών με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2. Δύο νεότερες κατηγορίες αντιδιαβητικών παραγόντων, οι αναστολείς συμμεταφορέων Νατρίου-Γλυκόζης τύπου 2 (SGLT2i) και τα ανάλογα του γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου-1 (GLP1-RA), ενδείκνυνται για την θεραπεία των διαβητικών ασθενών υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου. Σε παλαιότερη μελέτη έχει καταφανεί ότι η χορήγηση του συνδυασμού GLP1-RA+SGLT2i παρέχει μεγαλύτερη βελτίωση του πάχους του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα, της αρτηριακής σκληρίας, του μυοκαρδιακού έργου, της κοιλιοαρτηριακής σύζευξης συγκριτικά με την ξεχωριστή χορήγηση του κάθε παράγοντα ή τη θεραπεία με ινσουλίνη και αυτή η ευνοϊκή επίδραση φαίνεται να είναι ανεξάρτητη της γλυκαιμικής ρύθμισης. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση της επίδρασης της θεραπείας με ινσουλίνη, GLP1-RA, SGLT2i καθώς και το συνδυασμό GLP1-RA+SGLT2i στα επίπεδα οξειδωτικών και αντιοξειδωτικών βιοδεικτών. Για τον λόγο αυτό, τελικά συμπεριλήφθηκαν 160 ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη τύοπυ 2, που έλαβαν ινσουλίνη (n=40), λιραγλουτίδη (n=40), εμπαγλιφλοζίνη (n=40), ή τον συνδυασμό (λιραγλουτίδη + εμπαγλιφλοζίνη) (n=40). Μετρήθηκαν στην αρχή, στους 4 μήνες και στους 12 μήνες θεραπείας: (1) οι ουσίες που αντιδρούν με το θειοβαρβιτουρικό οξύ (TBARS), που είναι οξειδωτικός βιοδείκτης, (2) η Μηλονική Διαλδεΰδη (MDA), που είναι οξειδωτικός βιοδείκτης (3) η Αναγωγική Ισχύς (RP), που είναι αντιοξειδωτικός βιοδείκτης, (4) η Ρίζα του 2,2¢-αζινο-δι-(3-αιθυλοβενζοθειαζολινo-6-θειονικού οξέος) (ABTS), που είναι αντιοξειδωτικός βιοδείκτης και (5) η Ολική Αντιοξειδωτική Ικανότητα (TAC), που είναι αντιοξειδωτικός βιοδείκτης. Όλοι οι συμμετέχοντες παρουσίασαν σημαντική μείωση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης μετά την θεραπεία (τιμή p<0,05) και δεν παρουσιάστηκαν διαφορές μεταξύ των σκελών θεραπείας (τιμή p>0,05). Η διπλή αγωγή GLP-1RA+SGLT2i οδήγησε σε σημαντική πτώση των TBARS, MDA και επίσης σε σημαντική αύξηση του ABTS στους 4 μήνες συγκριτικά με τις άλλες ομάδες θεραπείας (p<0,05 για όλες τις συγκρίσεις). Στους 12 μήνες όλοι οι συμμετέχοντες βελτίωσαν τα TBARS, MDA και ABTS (τιμή p<0,05). Στους 12 μήνες, τα GLP1-RA και GLP-1RA+SGLT2i παρείχαν μεγαλύτερη μείωση των TBARS (-8,76% και -9,83% αντίστοιχα) συγκριτικά με τις άλλες 2 ομάδες, της ινσουλίνης ή τα SGLT2i (-0,5% και 3,22% αντίστοιχα), (p<0,05). Τα GLP1-RA και GLP-1RA+SGLT-2i έδειξαν σημαντικότερη βελτίωση της MDA (-30,15% και -31,44% αντίστοιχα) συγκριτικά με τα σκέλη της ινσουλίνης και SGLT2i (4,72% και -3,74% αντίστοιχα), (p<0,05). Τα σκέλη SGLT2i και GLP-1RA+SGLT2i έδειξαν σημαντική αύξηση των επιπέδων ABTS (12,87% και 14,13% αντίστοιχα) συγκριτικά με την ινσουλίνη και τα GLP1-RA (2,44% και -3,44% αντίστοιχα), (p<0,05). Επίσης, μόνο η συνδυαστική αγωγή οδήγησε σε σημαντική βελτίωση της TAC συγκριτικά με τις άλλες ομάδες θεραπείας στους 12 μήνες (p<0,05). Συνεπώς, η δωδεκάμηνη θεραπεία με GLP1-RA και SGLT2i οδήγησε σε μείωση των βιοδεικτών υπεύθυνων για τις οξειδωτικές τροποποιήσεις και αύξηση των αντιοξειδωτικών μηχανισμών αντίστοιχα. Αυτές οι ευνοϊκές επιδράσεις είναι ανεξάρτητες του γλυκαιμικού ελέγχου. Η συνδυαστική αγωγή φάνηκε να υπερτερεί της μεμονωμένης χορήγησης του κάθε παράγοντα και οι ευνοϊκές επιδράσεις ήταν εμφανείς νωρίτερα.