Early detection of renal dysfunction in pediatric patients and young adults with type 1 diabetes

Abstract

Objective: Diabetic nephropathy constitutes a devastating complication in patientswith type 1 diabetes mellitus (T1D) and its diagnosis is traditionally based onmicroalbuminuria. The aim of this prospective cross-sectional follow-up study was toexplore the role of serum and urine neutrophil-gelatinase-associated lipocalin(NGAL) cystatin C (Cys C), YKL-40, Uric acid (UA) and GDF-15 in unravelling earlydiabetic nephropathy even in patients with normoalbuminuria.Design: Fifty-six euthyroid patients with T1D, with mean age 13.1 (SD: 3.2) years,and 49 healthy controls with mean age 12.8 (SD: 6.6) were recruited. Besidesstandard blood chemistry and urinary albumin excretion, serum and Urinary NGAL(ELISA) cystatin C (nephelometry), YKL-40(ELISA) and GDF-15(ELISA) weremeasured at enrollment and after 12-15 months. GFR was calculated with thebedside Schwartz formula (S-GFR), Cystatin C Schwartz formula (CysC-eGFR) andthe Lund strategy formula (L-eGFR).Results: At baseline, mean sNGAL levels, uNGAL, sYKL-40, sGDF-15 and UA werenot significantly different between children with diabetes and controls. At reevaluation,mean NGAL value and mean eGFR value in patients with diabetes wereincreased (p=0.032 and p=0.003 respectively). sNGAL was positively correlated withcystatin C (r=0.41, p<0.001), systolic blood pressure z -score (r=0.3, p=0.031) andcreatinine (r=0.32, p=0.010). sNGAL and uric acid correlated negatively with S-eGFR (r=-0.26, p=0.049 and r=-0.26, p=0.049 respectively) and CysC-eGFR (r=-0.31,p=0.019 and r=-0.27, p=0.041 respectively). sNGAL was negatively correlated withL-eGFR (r=-0.33, p=0.002) and GDF-15 had a negative correlation with CysC-eGFR(r=-0.27, p=0.039).Cystatin C had a negative correlation with S-eGFR (r=-0.29, p=0.025), and a positivecorrelation with creatinine (r=0.35, p=0.009). No statistically significant correlationbetween NGAL, cystatin C, YKL - 40, GDF- 15 and microalbuminuria was found. Conclusions: NGAL, GDF-15, uric acid and cystatin C, known markers of renalinjury, correlate with renal function decline in T1D, suggesting that they may be usedas supplementary tests to urine albumin excretion in order to unmask early renaldysfunction

Στόχος: Η Διαβητική νεφροπάθεια αποτελεί μια σοβαρή επιπλοκή του Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 1 (ΣΔ1) και η διάγνωση της βασίζεται παραδοσιακά στην μικρολευκωματινουρία. Στόχος αυτής της μελέτης παρακολούθησης ήταν να διερευνήσει το ρόλο της λιποκαλίνης που σχετίζεται με τη ζελατινάση των ουδετερόφιλων (NGAL) τη Συστατίνη C, τη χιτινάση (YKL – 40), το ουρικό οξύ και τον αυξητικό παράγοντα διαφοροποίησης 15 (GDF–15) στη διάγνωση της πρώϊμης διαβητικής νεφροπάθειας, ακόμη και σε ασθενείς με νορμολευκωματινουρία. Ασθενείς και μεθοδοι: Πενήντα έξι ευθυρεοειδικοί ασθενείς με ΣΔ1, με μέσο όρο ηλικίας 13,1(SD : 3.2) έτη, και 49 υγιείς μάρτυρες με μέσο όρο ηλικίας 12,8 (SD : 6.6)έλαβαν μέρος στη μελέτη. Εκτός του βασικού βιοχημικού ελέγχου του αίματος και της λευκωματίνης ούρων, μετρήθηκαν NGAL (ELISA), συστατίνη C (νεφελομετρία), YKL- 40(ELISA) και GDF- 15(ELISA) σε 2 χρόνους (0΄ και μετά 12-15 μήνες). Ο ρυθμός σπειραματικης διήθησης (GFR) υπολογίστηκε με τη μέθοδο bedside Schwartz (SeGFR),με το προσφάτως προτεινόμενο μαθηματικό μοντέλο εκτίμησης GFRπαιδιατρικών ασθενών με βάση τη συστατίνη C (νεφελομετρία) Schwartz (CysCeGFR)και τη στρατηγική Lund (L-eGFR).Αποτελέσματα: Στο χρόνο 0΄, τα μέσα επίπεδα sNGAL, Συστατίνης C, sYKL - 40 ,sGDF - 15 και ουρικού οξέος δε διέφεραν σημαντικά μεταξύ των παιδιών με ΣΔ1 και των μαρτύρων. Στον επανέλεγχο, η μέση τιμή NGAL και η μέση τιμή eGFR σε ασθενείς με ΣΔ1 αυξήθηκαν σημαντικά (p=0.032 και p=0.003 αντίστοιχα). Η NGALσυσχετίστηκε θετικά με τη συστατίνη C (r= 0.41, p<0.001), το z-score της συστολικής αρτηριακής πίεσης (r=0,3, p=0.031) και την κρεατινίνη (r=0.32, p=0.010). Η NGALκαι το ουρικό οξύ συσχετίστηκαν αρνητικά με το S-eGFR (r=-0.26 , p=0.049 και r=-0.26 , p=0.049 αντίστοιχα) και το CysC-eGFR(r=-0.31, p=0.019 και r=-0.27, p=0.041 αντίστοιχα). Η NGAL συσχετίστηκε αρνητικά με το L-eGFR (r=-0.33, p=0.002). ΟGDF-15 είχε αρνητική συσχέτιση με το CysC-eGFR (r=-0.27, p=0.039).Η συστατίνη C είχε αρνητική συσχέτιση με το S–eGFR (r=-0.29, p=0.025), και θετική με την κρεατινίνη (r=0.35, p=0.009). Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική Στόχος: Η Διαβητική νεφροπάθεια αποτελεί μια σοβαρή επιπλοκή του Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 1 (ΣΔ1) και η διάγνωση της βασίζεται παραδοσιακά στηνμικρολευκωματινουρία. Στόχος αυτής της μελέτης παρακολούθησης ήταν να διερευνήσει το ρόλο της λιποκαλίνης που σχετίζεται με τη ζελατινάση των ουδετερόφιλων (NGAL) τη Συστατίνη C, τη χιτινάση (YKL – 40), το ουρικό οξύ και τον αυξητικό παράγοντα διαφοροποίησης 15 (GDF–15) στη διάγνωση της πρώϊμης διαβητικής νεφροπάθειας, ακόμη και σε ασθενείς με νορμολευκωματινουρία. Ασθενείς και μεθοδοι: Πενήντα έξι ευθυρεοειδικοί ασθενείς με ΣΔ1, με μέσο όρο ηλικίας 13,1(SD : 3.2) έτη, και 49 υγιείς μάρτυρες με μέσο όρο ηλικίας 12,8 (SD : 6.6)έλαβαν μέρος στη μελέτη. Εκτός του βασικού βιοχημικού ελέγχου του αίματος και της λευκωματίνης ούρων, μετρήθηκαν NGAL (ELISA), συστατίνη C (νεφελομετρία), YKL- 40(ELISA) και GDF- 15(ELISA) σε 2 χρόνους (0΄ και μετά 12-15 μήνες). Ο ρυθμός σπειραματικης διήθησης (GFR) υπολογίστηκε με τη μέθοδο bedside Schwartz (SeGFR),με το προσφάτως προτεινόμενο μαθηματικό μοντέλο εκτίμησης GFRπαιδιατρικών ασθενών με βάση τη συστατίνη C (νεφελομετρία) Schwartz (CysCeGFR)και τη στρατηγική Lund (L-eGFR).Αποτελέσματα: Στο χρόνο 0΄, τα μέσα επίπεδα sNGAL, Συστατίνης C, sYKL - 40 ,sGDF - 15 και ουρικού οξέος δε διέφεραν σημαντικά μεταξύ των παιδιών με ΣΔ1 και των μαρτύρων. Στον επανέλεγχο, η μέση τιμή NGAL και η μέση τιμή eGFR σε ασθενείς με ΣΔ1 αυξήθηκαν σημαντικά (p=0.032 και p=0.003 αντίστοιχα). Η NGALσυσχετίστηκε θετικά με τη συστατίνη C (r= 0.41, p<0.001), το z-score της συστολικής αρτηριακής πίεσης (r=0,3, p=0.031) και την κρεατινίνη (r=0.32, p=0.010). Η NGALκαι το ουρικό οξύ συσχετίστηκαν αρνητικά με το S-eGFR (r=-0.26 , p=0.049 και r=-0.26 , p=0.049 αντίστοιχα) και το CysC-eGFR(r=-0.31, p=0.019 και r=-0.27, p=0.041 αντίστοιχα). Η NGAL συσχετίστηκε αρνητικά με το L-eGFR (r=-0.33, p=0.002). ΟGDF-15 είχε αρνητική συσχέτιση με το CysC-eGFR (r=-0.27, p=0.039).Η συστατίνη C είχε αρνητική συσχέτιση με το S–eGFR (r=-0.29, p=0.025), και θετική με την κρεατινίνη (r=0.35, p=0.009). Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ των NGAL, συστατίνης C, YKL–40, GDF-15 και της μικρολευκωματινουρίας.Συμπεράσματα: Η NGAL, το ουρικό οξύ, η συστατίνη C και ο GDF – 15, γνωστοί δείκτες νεφρικής βλάβης, συσχετίζονται με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας στοΣΔ1, και προτείνονται ως συμπληρωματικές δοκιμασίες μαζί με τη λευκωματίνη ούρων, στην έγκαιρη διάγνωση της διαβητικής νεφροπάθειας πριν η νεφρική δυσλειτουργία γίνει μη αναστρέψιμη.