Διερεύνηση του ρόλου των κατασταλτικών αυτοαντισωμάτων έναντι του υποδοχέα της θυρεοτρόπου ορμόνης ως αίτιου αποβολών στις εγκύους με θυρεοειδική αυτοανοσία

Abstract

Aim. On the basis of reports of molecular mimicry between members of the glycoprotein and their receptors, we postulated that the early miscarriage in women with Hashimoto thyroiditis might be the result of a cross-reactivity process, in which blocking autoantibodies against thyrotropin receptor (TSH-Rab) antagonize human chorionic gonadotropin (hCG) action on its receptor on the corpus luteum. To test this hypothesis from the clinical perspective, we designed and conducted a case-control study to investigate the prevalence and titres of TSH-Rab in patients with Hashimoto thyroiditis and apparently unexplained, first-trimester recurrent miscarriages (cases) compared to that in Hashimoto thyroiditis patients with documented normal fertility (controls). Patients and Methods. In total, 86 γυναίκες (46 cases and 46 controls matched on age) were finally included in the study. To be included as a case, a woman should have been younger than 35 years old at the time of the last miscarriage, younger than 50 years old at recruitment and no established secondary causes for miscarriages should be identifiable. In a subgroup of cases (n=15), additional investigations were also performed including pelvic ultrasound, karyotype, screening for V Leiden mutation and measurements of hypophyseal hormones, homocysteine, anti-double stranded DNA and anticardiolipin antibodies, lupus anticoagulant and β2-glycoprotein. The statistical analysis was performed in Stata 10.0. Results. A total of 86 subjects (43 cases and 43 age-matched controls) were finally included in a case-control study. Using 1.0 UI/L as the cut-off value, three cases (7%) and three controls (7%) were found to have positive TSH-Rab. No difference in the prevalence (Fisher’s exact test, p-value = 1.00) and titres of TSH-Rab (Mann-Whitney test, p = 0.59) were detected between cases and controls. Sensitivity analyses on the basis of definitions for recurrent miscarriages, spontaneous miscarriages, Hashimoto thyroiditis and TSH-Rab positivity limit did not alter the aforementioned results. TSH-Rab and reproductive history were not found to be significantly associated in a univariable logistic regression model. This negative finding was demonstrated either when TSH-Rab were modeled as a dichotomous [OR = 1.00, 95% CI = 0.19-5.25], or as a continuous variable (OR = 0.77, 95% CI = 0.29 - 2.08). The presence of TSH-Rab was not found to be a significant predictor of the number of miscarriages recorded in cases (Coef = -0.4, 95% CI = -1.15 - 0.34, p = 0.285) and this negative finding was confirmed when titers of TSH-Rab were used (Coef = -.0.53, 95% CI = -1.08 - 0.10, p = 0.054)). The above findings remained robust in multivariable logistic regression models, in which hierarchical adjustments for age and BMI at the time of last miscarriage or pregnancy were performed. Conclusions. There is no evidence to suggest that TSH-Rab may have a role in the pathogenesis of recurrent miscarriages in women with Hashimoto thyroiditis and the clinical or research utility of their measurement could not be advocated in the context of recurrent miscarriages.

Σκοπός Με βάση περιπτώσεις μοριακού μιμητισμού μεταξύ των γλυκοπρωτεϊνών και των υποδοχέων τους, διατυπώσαμε την υπόθεση ότι αυτοαντισώματα έναντι του υποδοχέα της θυρεοτροπίνης (TSH-Rab) κατασταλτικού τύπου (blocking) πιθανά να έχουν δραστικότητα αποκλειστή επί του υποδοχέα της ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης (LH/hCG-R) στο ωχρό σωμάτιο, το τελικό βιολογικό αποτέλεσμα της οποίας θα ήταν η απώλεια κύησης κατά το πρώτο τρίμηνο. Ο σκοπός της μελέτης ήταν η κλινική διερεύνηση της παραπάνω υπόθεσης και συγκεκριμένα η διερεύνηση της παρουσίας και εκτίμηση των συγκεντρώσεων bTSH-Rab στις γυναίκες με θυρεοειδίτιδα Hashimoto και ιστορικό καθ’ έξιν αποβολών (ασθενείς) και η σύγκριση τους με γυναίκες με θυρεοειδίτιδα Hashimoto και φυσιολογικό αναπαραγωγικό ιστορικό (μάρτυρες). Ασθενείς και Μέθοδοι Συνολικά επιλέχθηκαν 86 γυναίκες (46 ασθενείς και 46 μάρτυρες με ηλικιακή εξομοίωση) από εξωτερικά ιατρεία και κλινικές του Νομού Θεσσαλονίκης στο πλαίσιο αναδρομικής μελέτης τύπου ασθενών-μαρτύρων. Για τη συμπερίληψη στην ομάδα των ασθενών, η γυναίκα έπρεπε να είχε ηλικία μικρότερη των 35 ετών στην τελευταία αποβολή και κάτω των 50 ετών κατά την επιλογή, χωρίς να εντοπίζονταν από το ιστορικό, την κλινική εξέταση και τον κατά περίπτωση παρακλινικό έλεγχο, δευτεροπαθείς αιτίες καθ’ έξιν αποβολών. Σε υπο-ομάδα των ασθενών (n=15) πραγματοποιήθηκε ορμονολογική εκτίμηση υποφυσιακής λειτουργίας, διακολπικό υπερηχογράφημα πυέλου, καρυότυπο, ανίχνευση μεταλλάξεων του παράγοντα V, μέτρηση επιπέδων ομοκυστεΐνης, αυτοαντισωμάτων έναντι της διπλής έλικας του DNA, αντιπηκτικού του λύκου, β2-γλυκοπρωτείνης και αντικαρδιολιπινικών αντισωμάτων. Η στατιστική ανάλυση πραγματοποιήθηκε με το λογισμικό Stata 10.0 Αποτελέσματα Δεν ανιχνεύθηκε σημαντική διαφορά στον επιπολασμό (Fisher’s exact test, p-value = 1.00) ή στους τίτλους TSH-Rab μεταξύ των ασθενών και των μαρτύρων (Mann-Whitney test, p = 0.59). Οι αναλύσεις ευαισθησίας με βάση τους ορισμούς των καθ’ έξιν αποβολών, των αυτόματων αποβολών, της θυρεοειδίτιδας Hashimoto και της θετικότητας των TSH-Rab δεν τροποποίησαν την κατεύθυνση των ευρημάτων. Η απουσία συσχέτισης μεταξύ TSH-Rab και αναπαραγωγικού ιστορικού επιβεβαιώθηκε σε μονομεταβλητό μοντέλο λογαριθμικής παλινδρόμησης [OR = 1.00, 95% CI = 0.19-5.25], είτε όταν χρησιμοποιήθηκε ο τίτλος των TSH-Rab (OR = 0.77, 95% CI = 0.29 - 2.08). Η παρουσία των TSH-Rab δεν προέβλεψε με στατιστικώς σημαντικό τρόπο τον αριθμό των αυτόματων αποβολών στις ασθενείς (Coef = -0.4, 95% CI = -1.15 - 0.34, p = 0.285) και απουσία συσχέτισης επιβεβαιώθηκε όταν χρησιμοποιήθηκε ο τίτλος τους (Coef = -.0.53, 95% CI = -1.08 - 0.10, p = 0.054). Τα παραπάνω ευρήματα παρέμειναν ανθεκτικά στην ιεραρχική στάθμιση με την ηλικία και το ΒΜΙ κατά την τελευταία κύηση ή αποβολή σε πολυμεταβλητά μοντέλα παλινδρόμησης. Συμπεράσματα Στην παρούσα μελέτη, δεν προέκυψαν ενδείξεις ότι τα TSH-Rab έχουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεια των αυτόματων αποβολών και δεν μπορεί να υποστηριχθεί η κλινική και ερευνητική χρησιμότητα της ανίχνευσής τους στις γυναίκες με θυρεοειδίτιδα Hashimoto και ιστορικό καθ’ έξιν αποβολών.