Κλινική σημασία της έκφρασης του υποδοχέα PXR σε καρκινώματα παγκρέατος

Abstract

INTRODUCTION: Pregnane X Receptor (PXR) is a member of the nuclear receptor superfamily, expressed in liver, intestine and other tissues. This nuclear receptor is implicated in the homeostasis of numerous endobiotics, such as glucose, lipids, steroids and bile acids, as well as regulation of xenobiotic metabolism and drug-drug interactions. New roles for PXR have been established in inflammatory bowel disease, bone homeostasis, liver steatosis, antifibrogenesis and oxidative stress. PXR has been involved in human malignancy, either by directly affecting carcinogenesis or by inducing drug-drug interactions and chemotherapy resistance. More specifically, pancreatic cancer is one of the most aggressive human cancers, with more than 200 000 deaths worldwide every year. Despite recent efforts, conventional treatment approaches, such as surgery and classic chemotherapy, have only slightly improved patient outcomes. OBJECTIVES: The present study aimed to assess the clinical significance of PXR expression in pancreatic adenocarcinoma. METHODS: Pregnane X receptor and its heterodimers' PXR/retinoid X receptor alpha (RXR-alpha), RXR-beta, and RXR-gamma expression were assessed immunohistochemically on tumoral samples from 55 pancreatic adenocarcinoma patients and were associated with clinicopathologic parameters, tumor proliferative capacity, and patients' survival. RESULTS: Enhanced PXR expression was noted in 24 (43.6%) of 55 pancreatic adenocarcinoma cases. Pancreatic adenocarcinoma patients presenting increased histological grade of tumor differentiation showed a significant increased incidence of elevated PXR expression (p=0.023). Enhanced PXR/RXR-beta expression was significantly associated with smaller tumor size and earlier clinical stage (p=0.005 and p=0.003, respectively). Elevated PXR/RXR-gamma expression was significantly associated with smaller tumor size and earlier clinical stage (p=0.012 and p=0.014, respectively) and borderline with the absence of lymph node metastases (p=0.056). In addition, pancreatic adenocarcinoma patients presenting enhanced PXR/RXR-gamma expression showed marginally longer survival times compared with those with decreased expression (log-rank test, p=0.053). CONCLUSIONS: This study provided evidence that PXR and its copartners' overexpression may be associated with favorable clinicopathologic parameters and better outcome of patients with pancreatic adenocarcinoma.

Εισαγωγή: Ο υποδοχέας Pregnane X Receptor (PXR) αποτελεί μέλος της υπερ-οικογένειας των πυρηνικών υποδοχέων και εκφράζεται στο ήπαρ, το έντερο και άλλους ιστούς. Ο PXR εμπλέκεται στην ομοιοστασία διαφόρων ενδοβιοτικών, όπως η γλυκόζη, τα λιπίδια, χολικά άλατα και στεροειδή, καθώς επίσης και στη ρύθμιση του μεταβολισμού ξενοβιοτικών ουσιών αλλά και την εμφάνιση φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων. Νέοι ρόλοι για τον PXR έχουν αναγνωριστεί στα φλεγμονώδη νοσήματα του εντέρου, την ομοιοστασία των οστών, την ηπατική στεάτωση, την ηπατική ίνωση και το οξειδωτικό στρες. Ο υποδοχέας PXR εμπλέκεται και στον καρκίνο, είτε επηρεάζοντας άμεσα τη διεργασία της καρκινογένεσης, είτε επάγοντας φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις και αντίσταση στη χημειοθεραπεία. Ειδικότερα, ο καρκίνος του παγκρέατος αποτελεί μία από τις επιθετικότερες κακοήθειες στον άνθρωπο, με περισσότερους από 200 000 θανάτους ετησίως σε όλο τον κόσμο. Παρά τις πρόσφατες προσπάθειες, οι συμβατικές μέθοδοι θεραπευτικής προσέγγισης, όπως χειρουργική επέμβαση και κλασσική χημειοθεραπεία, έχουν ελάχιστα βελτιώσει την έκβαση των πασχόντων από παγκρεατικό καρκίνο.Σκοπός της μελέτης: Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση της κλινικής σημασίας της έκφρασης του υποδοχέα PXR στο αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος.Ασθενείς και μέθοδοι: Η έκφραση του PXR και των ετεροδιμερών του PXR/RXR-α, PXR/RXR-β και PXR/RXR-γ εκτιμήθηκε ανοσοϊστοχημικά σε ιστολογικά δείγματα από 55 ασθενείς με παγκρεατικό αδενοκαρκίνωμα και συσχετίστηκε με διάφορες κλινικο-παθολογοανατομικές παραμέτρους, με την πολλαπλασιαστική ικανότητα του όγκου, καθώς και με την επιβίωση των ασθενών.Αποτελέσματα: Αυξημένη έκφραση του PXR παρατηρήθηκε σε 24 (43.6%) από τις 55 περιπτώσεις αδενοκαρκινώματος. Στους ασθενείς με παγκρεατικό αδενοκαρκίνωμα που παρουσίαζαν αυξημένο βαθμό ιστολογικής διαφοροποίησης διαπιστώθηκε συχνότερα αυξημένη έκφραση του PXR σε στατιστικά σημαντικό επίπεδο (p=0.023). Αυξημένη έκφραση των PXR/RXR-β σχετίστηκε στατιστικώς σημαντικά με μικρότερο μέγεθος όγκου και πρωιμότερο παθολογοανατομικό στάδιο (p=0.005 και p=0.003, αντίστοιχα). Αυξημένη έκφραση του PXR/RXR-γ σχετίστηκε στατιστικώς σημαντικά με μικρότερο μέγεθος όγκου και πρωιμότερο παθολογοανατομικό στάδιο (p=0.012 και p=0.014, αντίστοιχα) και οριακά με την απουσία λεμφαδενικής μετάστασης (p=0.056). Επιπλέον, οι ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα παγκρέατος οι οποίοι παρουσίαζαν αυξημένη έκφραση του PXR/RXR-γ εμφάνισαν οριακά μεγαλύτερη επιβίωση συγκριτικά με εκείνους με ελαττωμένη έκφραση του PXR/RXR-γ (log-rank test, p=0.053).Συμπεράσματα: Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης δείχνουν ότι η υπερέκφραση του PXR και των συμπαραγόντων του μπορεί να σχετίζεται με ευνοϊκές κλινικο-παθολογοανατομικές παραμέτρους και καλύτερη έκβαση των ασθενών με παγκρεατικό αδενοκαρκίνωμα.