Δράση των αναστολέων της αστυλίωσης ιστονών στον καρκίνο του παγκρέατος

Abstract

Introduction: Acetylation and deacetylation of histones are important mechanisms of epigenetic transcriptional regulation, which are regulated by histone acetyltransferases (HAT) and histone deacetylases (HDAC), respectively. These enzymes regulate the expression of genes controlling cell proliferation, differentiation and apoptosis. Enhanced activity of HDAC results in suppression of cell proliferation, migration and metastasis and induction of cell cycle arrest and apoptosis. We tried to assess the expression of HDAC-1, -2, -4 and -6 in pancreatic cancer. Patients and methods: Formalin-fixed, paraffin-embedded tissue specimens were obtained from 70 patients with pancreatic adenocarcinoma who underwent surgical resection without previous treatment. We assessed the expression of HDAC-1, -2, -4 and -6 by estimating the immunohistochemical staining for these proteins using polyclonal and monoclonal IgG antibodies against them. The results were associated with patients’ clinicopathological parameters and survival. Results: The distribution of HDAC-1 and HDAC-2 was nuclear and of HDAC-4 and HDAC-6 cytoplasmic. Expression of HDAC-1, -2, -4 and -6 was detected in 64.3%, 74.2%, 69.1% and 63.1% of malignant tissues, respectively, whereas no expression was found in non-neoplastic tissues. High levels of HDAC-1, -2, -4 and -6 were detected in 40%, 50%, 48.6% and 44.3% of cases, respectively. High HDAC-1 expression was associated with increased proliferation of malignant cells, but also with longer survival. Increased HDAC-4 levels were related to the absence of distant metastases. High HDAC-6 expression was associated with earlier stages of disease and longer survival. Conclusions: Elevated HDAC expression is associated with favorable clinicopathological parameters and better prognosis. These findings implicate a role of HDAC in the biological mechanisms of pancreatic cancer, rendering them potential therapeutic targets for this malignant disease in the future. More studies are needed towards this direction.

Εισαγωγή: Η ακετυλίωση και αποακετυλίωση των ιστονών αποτελούν σημαντικούς μηχανισμούς της επιγενετικής μεταγραφικής ρύθμισης, οι οποίοι ρυθμίζονται από τις ακετυλοτρανσφεράσες (HAT) και τις αποακετυλάσες (HDAC) των ιστονών, αντίστοιχα. Αυτά τα ένζυμα ρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων που ελέγχουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, τη διαφοροποίηση και την απόπτωση. Αυξημένη δραστηριότητα των HDAC οδηγεί στην καταπίεση της μεταγραφής γονιδίων που σχετίζονται με τη διαφοροποίηση και την αρνητική ρύθμιση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, της κυτταρικής μετανάστευσης και της μετάστασης. Στην παρούσα μελέτη, εκτιμήθηκε η έκφραση των HDAC-1, -2, -4 και -6 σε καρκίνο του παγκρέατος. Ασθενείς και μέθοδοι: Δείγματα ιστών που ελήφθησαν από 70 ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα παγκρέατος οι οποίοι υπεβλήθησαν σε χειρουργική εκτομή χωρίς προηγούμενη αντικαρκινική αγωγή, μονιμοποιήθηκαν με διάλυμα φορμόλης και εγκλείσθηκαν σε παραφίνη. Εκτιμήσαμε την έκφραση των HDAC-1, -2, -4 και -6 με αξιολόγηση της ανοσοϊστοχημικής χρώσης για αυτές τις πρωτεΐνες χρησιμοποιώντας πολυκλωνικά και μονοκλωνικά αντισώματα IgG έναντι αυτών. Τα αποτελέσματα συσχετίσθηκαν με κλινικο-εργαστηριακές παραμέτρους και την επιβίωση των ασθενών. Αποτελέσματα: Η κατανομή των HDAC-1 και HDAC-2 ήταν στον πυρήνα ενώ των HDAC-4 και HDAC-6 στο κυτταρόπλασμα. Έκφραση των HDAC-1, -2, -4 και -6 ανευρέθη στο 64,3%, 74,2%, 69,1% και 63,1% των κακοηθών ιστών, αντίστοιχα, ενώ δεν παρατηρήθηκε σε μη νεοπλασματικούς ιστούς. Υψηλά επίπεδα HDAC-1, -2, -4 και -6 ανιχνεύθηκαν σε 40%, 50%, 48,6% και 44,3% των περιπτώσεων, αντιστοίχως. Υψηλά επίπεδα έκφρασης της HDAC-1 συσχετίσθηκαν με αυξημένο πολλαπλασιασμό των κακοήθων κυττάρων αλλά και με μεγαλύτερη επιβίωση. Αυξημένη έκφραση της HDAC-4 σχετίζεται με την απουσία απομακρυσμένων μεταστάσεων. Υψηλή έκφραση της HDAC-6 συσχετίστηκε με πρώιμα στάδια της νόσου και μεγαλύτερης διάρκειας επιβίωση. Συμπεράσματα: Αυξημένη έκφραση των HDAC συσχετίσθηκε με ευνοϊκές κλινικο-εργαστηριακές παραμέτρους και καλύτερη πρόγνωση. Αυτά τα ευρήματα αποδίδουν στους HDAC ένα ρόλο στους βιολογικούς μηχανισμούς του καρκίνου του παγκρέατος, καθιστώντας τους πιθανούς θεραπευτικούς στόχους για αυτή την κακοήθη ασθένεια στο μέλλον. Ωστόσο, απαιτούνται περισσότερες μελέτες προς αυτή την κατεύθυνση.