Συγκριτική μελέτη του συστήματος των ενδοθηλίνων στον καρκίνο του μαστού

Abstract

Aim: Endothelins are involved in the evolution of multiple malignancies, participating in the proliferation of cancer cells, tumor invasion and neoangiogenesis. In breast cancer, the expression of Endothelin-1 (ET-1) and its receptors has been associated with the transition from benign breast tissue to invasive carcinoma, while the expression of its precursor (Big Endothelin-1, Big ET-1) has been observed to be elevated in patients with invasive breast cancer. The purpose of the present study is to determine the circulating levels and tissue expression of endothelin in patients with benign or malignant breast lesions, and the possible correlation with established neoplasia characteristics.Materials and Methods: 124 women that underwent stereotactic breast biopsy for the assessment of suspicious non-palpable breast lesions, and 30 healthy women who comprised the control group, were included in the study. Circulating levels of ET-1 and Big ET-1 were measured using ELISA, while the expression of ET-1 and VEGF in biopsy tissue samples was assessed using semi-quantitative immunohistochemical staining. The correlation of these results with the clinicopathologic characteristics of the disease was also investigated.Results: The plasma levels of Big ET-1 were found to be significantly increased in patients with IDC and DCIS compared to patients with Proliferative Lesions and controls. There was no significant difference in the plasma or tissue expression of ET-1 between the patient groups. In patients with IDC, plasma expression of ET-1 and Big ET-1 did not correlate with tumor size, tumor grade, ER/PR status, Her2 overexpression, axillary lymph node invasion, TNM stage or tissue ET-1 and VEGF expression. Moreover, in patients with DCIS, plasma expression of ET-1 and Big ET-1 did not correlate with the nuclear grade. Plasma expression of Big ET-1, was significantly elevated in patients with LN compared to controls. However, there was no difference in plasma or tissue expression of ET-1 in these patients.Conclusions: The elevated expression of Big ET-1 in patients with IDC, DCIS and LN confirms the hypothesis of deregulation of the endothelin system in neoplastic lesions of the breast, highlighting the potential use of Big ET-1 as a biomarker of the disease. The clarification of the exact role of the endothelin system in breast cancer might contribute to new diagnostic, prognostic and therapeutic approaches in breast cancer patients.

Σκοπός: Το σύστημα των ενδοθηλινών εμπλέκεται στην ανάπτυξη και εξέλιξη ποικίλων νεοπλασιών, συμμετέχοντας στον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων, την κυτταρική διήθηση και τη νεοαγγειογένεση. Στον καρκίνο του μαστού, η έκφραση της Ενδοθηλίνης-1 (ΕΤ-1) και των υποδοχέων της έχει συσχετισθεί με την μετάβαση από το φυσιολογικό ιστό στο διηθητικό καρκίνωμα, ενώ τα επίπεδα της πρόδρομου μορίου της (Προενδοθηλίνη-1, Big ET-1) έχουν βρεθεί αυξημένα σε ασθενείς με διηθητικό καρκίνο μαστού. Σκοπό της παρούσας μελέτης αποτελεί η εκτίμηση της έκφρασης των ενδοθηλινών στη συστηματική κυκλοφορία και σε ιστικά δείγματα βιοψίας γυναικών με κακοήθεις και καλοήθεις αλλοιώσεις του μαστού, και η συσχέτιση με καθιερωμένες παραμέτρους εκτίμησης της νεοπλασίας.Υλικό και Μέθοδος: Στη μελέτη συμπεριελήφθησαν 124 γυναίκες που υπεβλήθησαν σε στερεοτακτική βιοψία μαστού για ύποπτες μη ψηλαφητές μαστογραφικές αλλοιώσεις, και 30 υγιείς γυναίκες ως ομάδα ελέγχου. Μετρήθηκαν τα επίπεδα έκφρασης της ΕΤ-1 και της Big ET-1 στο περιφερικό αίμα με χρήση ELISA, ενώ η μελέτη της έκφρασης της ΕΤ-1 και του VEGF στο ιστικό δείγμα έγινε με ανοσοϊστοχημική ημιποσοτική μέθοδο. Διερευνήθηκε η συσχέτιση των ευρημάτων μεταξύ τους και με τα κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά της νόσου.Αποτελέσματα: Τα επίπεδα της Big ET-1, ανευρέθησαν σημαντικά αυξημένα στο πλάσμα ασθενών με IDC και DCIS σε σχέση με ασθενείς με Υπερπλαστικές Αλλοιώσεις και την ομάδα ελέγχου. Δεν αναδείχθηκε σημαντική διαφορά στα επίπεδα της ΕΤ-1, τόσο στο πλάσμα όσο και στον ιστό μεταξύ των παραπάνω ομάδων ασθενών. Στις ασθενείς με IDC, τα επίπεδα της ET-1 και της Big ET-1 δεν συσχετίσθηκαν με το μέγεθος του όγκου, το βαθμό κακοήθειας, την έκφραση ορμονικών υποδοχέων, την υπερέκφραση του Her2, την παρουσία λεμφαδενικών μεταστάσεων, το στάδιο της νόσου και την έκφραση της ΕΤ-1 και του VEGF στον ιστό. Επίσης, στις ασθενείς με DCIS, τα επίπεδα της ΕΤ-1 και της Big ET-1 δεν συσχετίσθηκαν με το πυρηνικό grade του όγκου. Σημαντικά υψηλότερα επίπεδα της Big ET-1 ανιχνεύθηκαν στο πλάσμα ασθενών με LN σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, χωρίς να παρατηρείται αύξηση της έκφρασης της ΕΤ-1 στο πλάσμα και τον ιστό.Συμπεράσματα: Η σημαντική αύξηση της Big ET-1 σε ασθενείς με IDC, DCIS και LN επιβεβαιώνει την υπόθεση της διαταραχής του συστήματος των ενδοθηλινών στις νεοπλαστικές αλλοιώσεις του μαστού, αναδεικνύοντάς την ως πιθανό βιοδείκτη της νόσου. Η αναγνώριση και ταυτοποίηση του ρόλου των ενδοθηλινών μπορεί να συμβάλλει σε νέες διαγνωστικές, προγνωστικές και θεραπευτικές προσεγγίσεις των νεοπλασματικών παθήσεων του μαστού.