Μελέτη της σημασίας των ογκογονιδίων στην κυτταρική γήρανση και απόπτωση στον καρκίνο

Abstract

Recent studies have shown the existence of antineoplastic barriers that slow or inhibit the progression of carcinogenesis. Such a barrier is the activation of the DNA Damage Response (DDR) that induces intracellular signaling pathways that have as a final effect the inhibition of cell cycle or apoptosis. Another barrier is cellular senescence provoked by oncogenic activation. Up to now the relationship between these two barriers has not been elucidated. Furthermore, the mechanistic link that connects oncogenic activation with induction of senescence remains unresolved. The present study suggests that oncogenic singaling induces DNA Damage Response through the deregulation of the replication machinery and the stall of the replication fork that forms eventually DNA double strand breaks. Additionally, it was shown that cellular senescence is a frequent pheonomenon in premalignant lesions associated with the expression of DNA Damage Response markers. This confirms that cellular senescence is the phenotypic expression of replication stress. It further strengthens the notion that senescence along with apoptosis are antitumour barriers that inhibit the cancerous transformation of the cells. Finally, genetic silencing of the apical kinase ATM of DDR machinery in a mouse model led to suppression of cellular senescence and the formation of greater in size and more invasive tumours, confirming the importance of DDR in inhibiting neoplastic transformation.

Σε πρόσφατες μελέτες έχει καταδειχθεί η ύπαρξη αντινεοπλασματικών φραγμών που επιβραδύνουν ή αποτρέπουν την εξέλιξη προκαρκινικών αλλοιώσεων σε καρκινικές. Ένας τέτοιος φραγμός είναι ο μηχανισμός απόκρισης στις δικλωνικές θραύσεις του DNA (DDR) που ενεργοποιεί ενδοκυττάρια σηματοδοτικά μονοπάτια με τελικό αποτέλεσμα την αναστολή του κυτταρικού κύκλου ή την απόπτωσης. Ένας δεύτερο φραγμός είναι η κυτταρική γήρανση που προκαλείται από την ενεργοποιήση ογκογονιδίων. Μέχρι σήμερα η σχέση μεταξύ των δύο αυτών φραγμών δεν έχει εξακριβωθεί. Επιπλέον, δεν είναι γνωστός ο τρόπος με τον οποίο τα ογκογονίδια επάγουν την κυτταρική γήρανση. Με την παρούσα μελέτη αποδεικνύεται ότι η υπερέκφραση ογκογονιδίων επάγει το μηχανισμό απόκρισης στις δικλωνικές θραύσεις του DNA εξαιτίας της απορρύθμισης της αντιγραφικής διαδικασίας και της διακοπής προόδου της αντιγραφικής διχάλας που καταλήγει στην δημιουργία δικλωνικών θραύσεων του DNA. Επιπλέον, διαπιστώθηκε ότι η κυτταρική γήρανση είναι ένα συχνό βιολογικό φαινόμενο σε προκαρκινικές αλλοιώσεις και συσχετίζεται με την ενεργοποίηση του μηχανισμού DDR καταδεικνύοντας ότι η γήρανση σε προκαρκινικές αλλοιώσεις είναι η φαινοτυπική εκδήλωση του αντιγραφικού στρες και ότι η γήρανση μαζί με την απόπτωση αποτελούν μαζί με την απόπτωση φραγμούς στην καρκινογενετική διαδικασία. Τέλος, η αποσιώπηση της κορυφαίας κινάσης ΑΤΜ του μηχανισμού DDR σε ένα μοντέλο ποντικού επέφερε καταστολή της κυτταρικής γήρανσης και οδήγησε στο σχηματισμό όγκων με μεγαλύτερο μέγεθος και διηθητική ικανότητα επιβεβαιώνοντας τη σημασία του μηχανισμού DDR στην καρκινογεντική διαδικασία.