Διερεύνηση της έκκρισης της αλδοστερόνης στο stress σε ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση

Abstract

INTRODUCTION: Aldosterone secretion is regulated by the renin-angiotensin system, potassium levels and ACTH.OBJECTIVE: We tested whether chronic stress-related ACTH-mediated aldosterone hypersecretion and/or zona glomerulosa hypersensitivity could be implicated in the pathogenesis of essential hypertension.METHODS: 173 hypertensive and 122 normotensive (SBP<135 mmHg and DBP< 85 mmHg) subjects of mean age 53 years were recruited. Hypertensives had their treatment switched to a calcium channel blocker three weeks before and during all investigational procedures. The protocol included: adrenal CT of all participants and also the following: Day 1: blood sampling for haematology, biochemistry, cortisol (F), aldosterone (ALD), renin (REN) and ACTH and 24-h urinary Na+ and K+ concentrations, Day two: Ultra-low ACTH test(0.03 mcg synachten, IV), Day three: treadmill test (exercise test as per Bruce protocol), Day four to seven: fludrocortisone dexamethasone suppression test (FDST), Day eight: blood sampling for F, ALD, REN and ACTH. Patients, with aldosterone hyper-response according to the cut-offs obtained from controls, received treatment with MRA and underwent genomic DNA testing for the presence of the CYP11B1/CYP11B2 chimeric gene and KCNJ5 gene-mutations. The normotensive subjects had BP measurements yearly, for five years.RESULTS: 69 participants with normal adrenal CT that remained normotensive after five years were used as control population to calculate the cut-off values of adequate aldosterone suppression. PA was defined as a combination of post-FDST ARR ≥23 pmol/mU (100% sensitivity and 96% specificity) and post-FDST ALD ≥80 pmol/L (100% sensitivity and 61% specificity, on ROC analysis). Thirteen out of 100 participants had PA at baseline and 11 (85%) developed hypertension, whereas only 20 out of 87 without PA (23%) developed hypertension at 5 years [odds ratio (OR): 18.42, 95% confidence intervals (CI): 3.76-90.10, p <0.0001]. Logistic regression analysis showed a positive relation of PA and a negative relation of serum potassium with the development of hypertension. 43/173 hypertensive patients had PA. 22 of the 130 hypertensive patients without PA had an adrenal adenoma and were not included in the statistical analysis. Based on the cut-offs for aldosterone and aldosterone-to-renin ratio (ARR) post-ACTH stimulation (ALD≥ 1300 pmol/L + ARR≥77 pmol/mIU), 30/151 (20%) patients showed aldosterone but not cortisol hyper-response (HYPER-group) and no difference in basal ACTH or renin concentrations compared to controls and the 78/151 (51.5%) hypertensives with normal aldosterone response post-ACTH stimulation. Treatment of the HYPER group with MRA normalized blood pressure within 3 months. Two novel germline heterozygous KCNJ5, mutations were detected.CONCLUSIONS: Normotensive PA represents a clinical entity referring to normotensive individuals with PA who are at increased risk for hypertension. Some hypertensive patients without PA show ACTH-dependent aldosterone hypersecretion and are benefited from treatment with MRA. This could be related to chronic stress via ACTH hypersecretion and/or gene-mutations increasing the responsiveness of the zona glomerulosa to excitatory stimuli.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Η έκκριση της αλδοστερόνης ρυθμίζεται από το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης, τις συγκεντρώσεις καλίου και την ACTH.ΣΤΟΧΟΣ: Μελετήσαμε εάν η χρόνια, σχετιζόμενη με το stress και εκλυόμενη μέσω της ACTH, υπερέκκριση αλδοστερόνης και/ή υπερευαισθησία της σπειροειδούς ζώνης θα μπορούσε να εμπλέκεται στην παθογένεια της ιδιοπαθούς υπέρτασης.ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ: Στρατολογήθηκαν 173 υπερτασικοί ασθενείς και 122 μάρτυρες με φυσιολογική αρτηριακή πίεση (ΑΠ) δηλαδή συστολική ΣΑΠ <135 mmHg και διαστολική ΑΠ (ΔΑΠ) <85 mmHg, μέσης ηλικίας 53 ετών. Έγινε αλλαγή της προϋπάρχουσας αντιϋπερτασικής αγωγής τους σε ανταγωνιστή των διαύλων ασβεστίου τρείς τουλάχιστον εβδομάδες πριν από την έναρξη και κατά τη διάρκεια των δοκιμασιών. Το πρωτόκολλο περιελάμβανε: αξονική τομογραφία (CT) επινεφριδίων και τα ακόλουθα: Ημέρα 1η: αιμοληψία για αιματολογικό, βιοχημικό και ορμονολογικό [ACTH, κορτιζόλη (F), ρενίνη (REN), αλδοστερόνη (ALD)] έλεγχο και συλλογή ούρων 24ώρου για Na και K+, Ημέρα 2η: Ultra-low ACTH test (0.03 mcg synachten, IV), Ημέρα 3η: δοκιμασία κόπωσης κατά Bruce, Ημέρα 4-7η : δοκιμασία καταστολής της αλδοστερόνης: fludrocortisones dexamethasone suppression test (FDST), Ημέρα 8η: αιμοληψία για προσδιορισμό ACTH, F, ALD και REN. Σε υπο-ομάδα των υπερτασικών ασθενών με υπεραπάντηση της αλδοστερόνης στη δοκιμασία ultra-low ACTH έγινε γονιδιακός έλεγχος για το χιμαιρικό γονίδιο CYP11B1/ CYP11B2 και για μεταλλάξεις του γονιδίου KCNJ5 και αλλαγή της αντι-υπερτασικής αγωγής τους σε αναστολέα των υποδοχέων των αλατοκορτικοειδών (MRA). Έγινε πενταετής παρακολούθηση της ΑΠ των 122 μαρτύρων.ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Αποκλείστηκαν 10 νορμοτασικοί με αδένωμα και 12 που χάθηκαν στην παρακολούθηση. Καθορίστηκε η ομάδα μαρτύρων (69 άτομα με φυσιολογική ΑΠ στην πενταετία και φυσιολογική CT επινεφριδίων). Χρησιμοποιώντας αυτή την ομάδα μαρτύρων καθορίστηκαν τα όρια καταστολής της αλδοστερόνης μετά τη δοκιμασία FDST και ορίστηκε ως πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός (ΠΑ) ο συνδυασμός ALD≥80 pmol/L + ARR ≥23 pmol/mU. Με βάση τα κριτήρια αυτά, 13 αρχικά νορμοτασικοί και 43 υπερτασικοί ασθενείς είχαν ΠΑ. 11(85%) αρχικά νορμοτασικοί με ΠΑ και 20(23%) χωρίς ΠΑ ανέπτυξαν υπέρταση στην πενταετία. Από τους 130 υπερτασικούς χωρίς ΠΑ αποκλείσθηκαν 22 με αδένωμα στα επινεφρίδια. Με βάση τον πληθυσμού των μαρτύρων, ορίστηκαν τα όρια απάντησης της αλδοστερόνης στη διέγερση με ultra low ACTH και ως υπεραπάντηση στην αλδοστερόνη ορίστηκε ALD≥ 1300 pmol/L + ARR≥77 pmol/mIU. Από τους 108 υπερτασικούς χωρίς ΠΑ και χωρίς επινεφριδιακό αδένωμα, οι 30 εμφάνισαν υπεραπάντηση της αλδοστερόνης (ομάδα HYPER-20%) ενώ οι υπόλοιποι 78(51.5%) θεωρήθηκαν ότι έχουν ιδιοπαθή υπέρταση. Η ομάδα HYPER βρέθηκε αρνητική για το χιμαιρικό γονίδιο CYP11B1/ CYP11B2 ενώ βρέθηκαν δύο νέες μεταλλάξεις του γονιδίου KCNJ5. Η ρύθμιση της ΑΠ της ομάδας αυτής βελτιώθηκε σημαντικά με τους MRA.ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Ο νορμοτασικός ΠΑ αποτελεί μία κλινική οντότητα η οποία αφορά νορμοτασικά άτομα με ΠΑ που έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης υπέρτασης. Μερικοί υπερτασικοί ασθενείς χωρίς ΠΑ εμφανίζουν μία ACTH-εξαρτώμενη υπερέκκριση αλδοστερόνης και επωφελούνται από τη θεραπεία με MRA. Αυτό μπορεί να σχετίζεται με την μέσω της ACTH υπερέκκρισης αλδοστερόνης λόγω του χρόνιου stress και/ή της ύπαρξης γενετικών μεταλλάξεων που αυξάνουν την αποκριτικότητα της σπειροειδούς ζώνης σε διεγερτικά ερεθίσματα.