Μελέτη του ρόλου των φαρμακογονιδιωματικών δεικτών στην εξατομίκευση της θεραπείας σχιζοφρενικών και συναισθηματικών ψυχώσεων

Abstract

Schizophrenia is the most serious psychiatric disorder that affects about 1% of people worldwide and so far, its etiology is still unknown. In this study, we first conducted a systematic literature survey of articles investigating a possible association between genetic variants in candidate genes and the variable treatment response of schizophrenia patients under risperidone and clozapine treatment. Forty-nine studies, involving 6,786 controls and 5,705 patients with schizophrenia of Caucasian, Han Chinese, Japanese, Korean and Afro-American origin, were collected and meta-analyzed. Our meta-analysis revealed that the two SNPs, rs6313 and rs1799978 found in HTR2A and DRD2 receptor genes respectively were associated with clozapine treatment efficacy. To confirm these findings, we genotyped 413 SZ cases and 340 controls of Greek, Slovenian and Croatian descent for those variants, using PCR-RFLP, Sanger Sequencing, and SimpleProbe Analysis. Our data show that rs6313 is associated with patients’ response to atypical antipsychotics. Overall, our findings suggest that rs6313 can be potentially useful as a pharmacogenomic biomarker for risperidone and clozapine treatment of SZ patients.Bipolar disorder is a severe psychiatric disorder affecting 1% to 3% of the general population. Lithium is the first line therapy for long term management of BD, being effective in preventing depression and mania and reducing the risk of suicide. Studies have shown that the use of Li+ in clinical psychiatry may be associated with a reduction of eGFR in patients with long-term Li+ treatment. The aim of our study was to identify genetic variants associated with Li+-induced eGFR in a sample of Sardinian bipolar patients under long-term Li+ treatment. For this reason, tag SNPs from genes previously shown to be associated with kidney dysfunction or Li+ metabolism were selected and genotyped using the Invader assay and Sanger sequencing. According to our results, rs378448, located in ACCN1 (or ASIC2) gene, previously shown by our group to be associated with Li+ treatment response in bipolar disease patients, was significantly associated with Li+-induced reduction of eGFR, while statistical significance remained after adjustment of pvalue for variables like age, gender, smoking habits and years or Li treatment. In conclusion, our findings provide preliminary evidence that rs378448 may constitute potential predictor for a better use of Li and increase safety in treatment of bipolar patients.

Η σχιζοφρένεια είναι η σοβαρότερη ψυχιατρική διαταραχή που επηρεάζει περίπου το 1% του πληθυσμού παγκοσμίως και μέχρι σήμερα η αιτιολογία της δεν είναι γνωστή. Στην παρούσα διατριβή, πραγματοποιήθηκε αρχικά βιβλιογραφική ανασκόπηση των άρθρων που μελετούσαν γενετικές αλλαγές υποψήφιων γονιδίων και την πιθανή συσχέτιση τους με τη θεραπεία της σχιζοφρένειας, συγκεκριμένα με τη ρισπεριδόνη και την κλοζαπίνη. Συγκεντρώθηκαν συνολικά, 49 μελέτες, οι οποίες αφορούσαν 6.786 δείγματα αναφοράς και 5.705 ασθενείς με σχιζοφρένεια, Καυκάσιας, Κινέζικης Χαν, Ιαπωνικής, Κορεατικής και Αφρο-αμερικανικής προέλευσης. Στη συνέχεια, έγινε μετα-ανάλυση των δεδομένων αυτών και βρέθηκε ότι δύο γενετικές αλλαγές, ο rs6313 και ο rs1799978, που βρίσκονται στα γονίδια HTR2A και DRD2, αντίστοιχα, πιθανόν να σχετίζονται με την αποτελεσματικότητα στην αντιψυχωτική θεραπεία. Τέλος, έγινε προσπάθεια επιβεβαίωσης των αποτελεσμάτων της μετα-ανάλυσης σε δείγμα Καυκάσιων ασθενών που συμπεριλάμβανε 413 ασθενείς με σχιζοφρένεια και 340 υγιή άτομα ελληνικής, σλοβένικης και κροατικής προέλευσης, με τις μεθόδους RFLP, Sanger Sequencing και SimpleProbe Analysis. Η ανάλυση κατέδειξε πιθανή συσχέτιση του rs6313 με την ανταπόκριση των ασθενών στα άτυπα αντιψυχωσικά στον ελληνικό πληθυσμό. Συμπερασματικά, τα ευρήματά μας υποδηλώνουν ότι το rs6313 μπορεί πιθανόν να χρησιμοποιηθεί ως φαρμακογονιδιωματικός βιοδείκτης για τη θεραπεία των ασθενών με σχιζοφρένεια.Η διπολική διαταραχή είναι μια σοβαρή ψυχιατρική διαταραχή που επηρεάζει το 1% έως 3% του γενικού πληθυσμού. Το λίθιο είναι η θεραπεία πρώτης γραμμής για τη νόσο, καθώς είναι αποτελεσματικό, τόσο στην πρόληψη της κατάθλιψης και της μανίας, αλλά και στην μείωση του κινδύνου αυτοκτονίας. Μελέτες έχουν δείξει ότι η χρήση του μπορεί να σχετίζεται με μείωση του eGFR σε ασθενείς υπό μακροχρόνια χορήγηση λιθίου. Σκοπός της μελέτης μας ήταν ο προσδιορισμός γενετικών αλλαγών που σχετίζονται με την μείωση του eGFR που επάγεται από το λίθιο σε διπολικούς Σαρδήνιους ασθενείς υπό μακροχρόνια χορήγηση λιθίου. Για το λόγο αυτό, επιλέχθηκαν SNPs επισήμανσης (tag SNPs) υποψήφιων γονιδίων που έχει προηγουμένως δειχθεί ότι σχετίζονται είτε με την δυσλειτουργία των νεφρών είτε με τον μεταβολισμό του λιθίου και γονοτυπήθηκαν με την μέθοδο αλληλούχιση κατά Sanger ή την μέθοδο Invader, η οποία βασίζεται στην ανίχνευση ενός φθορίζοντος σήματος, που προκύπτει από την διάσπαση ενός τρισδιάστατου συμπλόκου, μεταξύ επικαλυπτόμενων ολιγονουκλεοτιδίων και της αλληλουχίας στόχο. Σύμφωνα με τα αποτελέσματά, ο rs378448, που βρίσκεται στο γονίδιο ACCN1 (ή ASIC2), το οποίο είχε δειχθεί στο παρελθόν από την ερευνητική μας ομάδα να σχετίζεται με την ανταπόκριση σε λίθιο μανιοκαταθλιπτικών ασθενών, εμφάνισε στατιστική σημαντικότητα (pvalue=0.0287), η οποία συνέχισε να υπάρχει ακόμα και μετά την προσαρμογή του pvalue για μεταβλητές όπως η ηλικία, το φύλο, οι συνήθειες καπνίσματος και χρόνια θεραπεία με λίθιο, παρέχοντας ενδείξεις ότι θα μπορούσε ενδεχομένως να εμπλέκεται στην μείωση του eGFR, που επάγεται από το λίθιο. Τα ευρήματά μας παρέχουν προκαταρκτικές ενδείξεις που εάν επιβεβαιωθούν, μπορεί να αποτελέσουν πιθανούς παράγοντες πρόβλεψης για την καλύτερη χρήση του λιθίου και να οδηγήσουν στην ασφαλέστερη θεραπεία των διπολικών ασθενών.