Επίδραση των αναστολέων αρωματάσης λετροζόλης και αναστραζόλης στον οστικό μεταβολισμό και στο λιπιδαιμικό προφίλ θηλυκών επίμυων: βιοχημική, ιστολογική και εμβιομηχανική μελέτη

Abstract

Introduction: Aromatase inhibitors are widely used in the treatment of hormone sensitive breast cancer in postmenopausal women. The purpose of this study was to evaluate the strength of the bone by conducting a biomechanical study on the femoral bones and to access the levels of bone turnover markers in ovariectomized rats treated with anastrazole and letrozole. Α possible association with metabolic and liver adverse effects also has been investigated.Materials and methods: Fourty-five Wistar rats underwent ovariectomy and were randomized in three groups in order to receive no treatment, anastrazole or letrozole. At the time of the surgical procedure, two and four months after, serum levels of OPG and RANKL were determined. At the end of the 4-month period, ten control animals of similar age were added to the experiment. Serum glucose, cholesterol, triglycerides, HDL-c and LDL-c were measured at baseline, 2 and 4 months. At the end of the experiment, all animals were euthanized and the femoral bone was removed en block in order to perform the biomechanic study. The applied force, the deflection of the central section, the maximum load sustained by the bone specimen, the stiffness of the bone and the energy absorbed until fracture, were measured. Livers were dissected immediately for further histopathological analysis. The histological features were grouped into 4 broad categories: steatosis, ballooning, portal inflammation and lobular activity. A score from 0 (absence) to 3 (severe) was assigned to each parameter.Results: At 4 months, total cholesterol differed among the OC and OL groups (p=.005) and the control and OL groups (p=.011). HDL-C differed between the OC and OL groups (p=.003) as well as between the OA and OL groups (p=.014). OC group triglycerides, differed from those of the OL group (p=.005) and the control group (p=.008). Similar results were observed in the case of OA group (p=.039 when compared to OL group and p=.078 when compared to control group). Two months after the initiation of the experimental protocol, differences were observed in the mean levels of OPG and RANKL between control ovariectomized rats and animals that were treated with anastrazole and letrozole, Interestingly, these findings were not observed at the end of the experiment (4 months). On the other hand, the biomechanical study of the femoral bones revealed a decreased value of stiffness among animals treated with aromatase inhibitors as compared to their control counterparts. The liver pathology analysis revealed significant differences among groups with favored mild steatosis and ballooning among animals that received Anastrazole or Letrozole.Conclusion: Anastrazole and Letrozole seem to negatively influence the lipid profile in our experimental model. This information should be taken in caution by medical oncologists when addressing patients with altered lipid metabolism.Anastrazole and letrozole significantly affect bone metabolism and this effect seems to directly correlate with the biomechanical properties of bones. Mild histological liver alterations seem also to occur and these alterations should be taken in mind in future clinical studies

Εισαγωγή: Οι αναστολείς αρωματάσης χρησιμοποιήθηκαν αρχικά ως μή χειρουργική θεραπεία για τη μείωση των επιπέδων των οιστρογόνων σε ορμονοευαίσθητους καρκίνους. Σκοπός: Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να μελετήσουμε τις επιδράσεις των αναστολέων αρωματάσης, Αναστραζόλης και λετροζόλης, στον οστικό μεταβολισμό και στο λιπιδαιμικό προφίλ σε ένα πειραματικό μοντέλο με θηλυκούς επίμυες. Υλικό και μέθοδος: Για την εκπόνηση της μελέτης χρησιμοποιήθηκαν 45 θηλυκοί επίμυες wistar, οι οποίοι υπεβλήθησαν σε χειρουργική επέμβαση ωοθηκεκτομής. Μετά την ωοθηκεκτομή τα ζώα χωρίστηκαν τυχαία σε 3 ομάδες. Στην πρώτη ομάδα δεν χορηγήθηκε κάποια ουσία. Στη δεύτερη ομάδα χορηγήθηκε Αναστραζόλη και στην τρίτη Λετροζόλη. Η ολική διάρκεια χορήγησης των αναστολέων αρωματάσης ήταν 120 ημέρες. Αιμοληψίες πραγματοποιήθηκαν τη χρονική στιγμή 1 (Τ1), 60 ημέρες μετά την έναρξη του πειράματος (Τ2) και στο τέλος του πειράματος (120 ημέρες-Τ3) μετά απο 12 ώρες νηστείας. Σε αυτό το σημείο προστέθηκε μια ομάδα 10 επίμυων παρόμοιας ηλικίας με σκοπό να παρατηρήσουμε τις πιθανές διαφορές στις μετρήσεις των βιοχημικών δεικτών καθώς και στα εμβιομηχανικά χαρακτηριστικά του οστού που μελετήσαμε με τις άλλες 3 ομάδες παρέμβασης. Οι βιοχημικοί δείκτες που αξιολογήθηκαν ήταν: Γλυκόζη, Χοληστερόλη, Τριγλυκερίδια, HDL-ch, LDL-ch, καθώς επίσης και οι δείκτες οστικού μεταβολισμού OPG και RANKL. Εν συνεχεία ακολούθησε η εμβιομηχανική μελέτη των μηριαίων οστών.Αποτελέσματα: Η χορήγηση λετροζόλης για μια περίοδο 4 μηνών, ασκεί αρνητική επίδραση στο λιπιδαιμικό προφίλ ωοθηκεκτομημένων επίμυων με ιστοπαθολογικές διαταραχές στο ήπαρ. Η αναστραζόλη αντιθέτως φαίνεται να ασκεί μια ηπιότερη επίδραση και ίσως αποτελεί μια ασφαλέστερη επιλογή σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Από την σκοπιά της εμβιομηχανικής η αναστραζόλη και η λετροζόλη δεν φαίνεται να επηρεάζουν σημαντικά τη δύναμη θραύσης του οστού ούτε την αντίστοιχη απορροφούμενη ενέργεια. Ωστόσο, είναι αρκετά ενδιαφέρον το γεγονός ότι επηρεάζουν σημαντικά τη στιβαρότητα του οστού.Συμπεράσματα: Μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να αξιολογήσουν την επίδραση των αναστολέων τρίτης γενιάς στο λιπιδαιμικό προφίλ καθώς επίσης και τη σχέση μεταξύ παθολογικών δεικτών οστικού μεταβολισμού και εμβιομηχανικών χαρακτηριστικών του οστού σε πειραματικά πρωτόκολλα, με σκοπό την αποσαφήνιση του κινδύνου καταγμάτων που αυξάνεται με τη χρήση των αναστολέων αρωματάσης.