Επιδημιολογία και παράγοντες κινδύνου για αποικισμό ασθενών από εντερόκοκκο ανθεκτικό στη βανκομυκίνη σε ένα τριτοβάθμιο αντικαρκινικό κέντρο

Abstract

OBJECTIVE: Patients with hematologic malignancies are at high risk for colonization and infection by vancomycin resistant Enterococcus (VRE). We studied the molecular epidemiology of colonization and bacteremia by VRE in patients with hematologic malignancies. The purpose of the study was to determine the clonal or sporadic nature of the outbreak, as part of an investigation that aimed to define interventions to prevent colonization and infection by VRE.In the second part of the thesis we performed a case-control study to identify risk factors for colonization by VRE, other than exposure to the hospital environment. The purpose of the study was to identify potentially modifiable risk factors for colonization that could be altered in order to contain the outbreak.Based on the results of the case-control study that demonstrated an association between exposure to ceftazidime and colonization by VRE, the treatment strategy of neutropenic fever was modified to reduce patients’ exposure to ceftazidime. The ceftazidime was substituted by piperacillin-tazobactam as the antibiotic of choice for the treatment of neutropenic fever. We studied the impact of this strategy on the incidence of colonization and bacteremia by VRE in patients with hematologic malignancies.PATIENTS AND METHODS: The genotypic analysis included patients with hematologic malignancies and recipients of hematopoietic stem cell transplantation admitted at the hematology units at Roswell Park Cancer Institute. According to the infection prevention policies all patients with hematologic malignancies underwent weekly surveillance with perianal swabs for VRE and if colonized were placed in contact isolation. The molecular epidemiology was studied with pulsed field gel electrophoresis on samples from perirectal swabs and blood cultures collected over a period of one year. Digestion of the bacterial chromosome was performed with SmaI restriction enzyme.Risk factors for colonization by VRE were identified through a retrospective "case-control" study. The study included patients with hematologic malignancies and recipients of hematopoietic stem cell transplantation admitted to the hospital during a period of three years. Colonized patients were placed in strict contact isolation. Cases included patients colonized by VRE and controls patients negative for VRE colonization. Cases and controls were matched individually by age, gender and admitting service in a 1:2 allocation. All variables were recorded from admission to the time of colonization for the cases and an equal time for controls. The study on the impact of substitution of ceftazidime by piperacillin-tazobactam on the incidence of colonization and bacteremia by VRE included all patients with hematologic malignancies and recipients of hematopoietic stem cells transplantation admitted at the hospital for any reason. During the study periods, all inpatients were undergoing weekly surveillance cultures on rectal swabs and if positive they were placed in contact isolation. Data on the incidence of colonization and bacteremia were recorded prospectively while data on antibiotic utilization were collected retrospectively. The impact of colonization and bacteremia was calculated in number of events per 1,000 patient days of care during two periods, of three years duration each. These periods corresponded to the time when either ceftazidime or piperacillin-tazobactam was the antibiotic of choice for the treatment of neutropenic fever. The total antibiotic use was calculated for the entire population, as days on antibiotics per 1,000 patient days of care. Pearson correlation coefficient was used to correlate the incidence of colonization and bacteremia with the antibiotic use.RESULTS: Molecular genotyping showed that with the exception of small clones the isolates of VRE from colonized or bacteremic patients were primarily genetically distinct. This finding demonstrates the principally sporadic nature of the outbreak.The case-control study on risk factors for colonization showed that colonization occurred at a median of 14 days and was associated with longer hospital stay. Previous use of ceftazidime was associated with colonization (p: <0.001), while intravenous vancomycin and antibiotics with anaerobic activity did not emerge as risk factors. There was no association with neutropenia or presence of colonic mucosal disruption, and severity of illness was similar in both groups.During the time period when piperacillin-tazobactam was used as initial therapy for the management of febrile neutropenia, the incidence of colonization by VRE decreased from 6.04 to 5.52 per 1,000 patient days of care but not at a statistically significant level (p: 0.65). During the same time period, the incidence of bacteremia due to VRE decreased from 3.97 to 2.62 episodes per 1,000 patient days of care (p: 0.004). The Pearson correlation coefficient demonstrated a negative association between bacteremia and piperacillin-tazobactam use (p: 0.005), and a trend towards a positive correlation between the incidence of bacteremia and ceftazidime use (p: 0.05). No correlation between the incidence of bacteremia and the overall use of antibiotics was identified.CONCLUSION: Molecular studies showed that in the majority of colonized or bacteremic patients the strains were unique, arguing that VRE acquisition was sporadic rather than resulting from a common source of transmission. Exposure to antibiotics, namely ceftazidime, predicts the risk for colonization by VRE and not host factors or breaches in the infection prevention practices. A therapeutic strategy that involves the use of piperacillin-tazobactam as initial therapy for the management of neutropenic fever may reduce the incidence of bacteremia due to VRE in patients with hematologic malignancies.

Ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες αντιπροσωπεύουν ομάδα υψηλού κινδύνου για αποικισμό και λοίμωξη από Εντερόκοκκο ανθεκτικό στη βανκομυκίνη. Το πρώτο μέρος της παρούσας διδακτορικής διατριβής περιλαμβάνει τη μελέτη της μοριακής επιδημιολογίας του αποικισμού και της βακτηριαιμίας από Εντερόκοκκο ανθεκτικό στη βανκομυκίνη σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες. Σκοπός της μελέτης ήταν ο προσδιορισμός της κλωνικότητας ή του σποραδικού χαρακτήρα της επιδημίας, στα πλαίσια μίας επιδημιολογικής διερεύνησης με στόχο την πρόληψη του αποικισμού και των λοιμώξεων από Εντερόκοκκο ανθεκτικό στη βανκομυκίνη.Το δεύτερο μέρος της παρούσας διδακτορικής διατριβής περιλαμβάνει τη μελέτη προσδιορισμού παραγόντων κινδύνου για αποικισμό από Εντερόκοκκο ανθεκτικό στη βανκομυκίνη, άλλων από την έκθεση στο νοσοκομειακό περιβάλλον. Σκοπός της μελέτης ήταν η αναγνώριση δυνητικά τροποποιήσιμων παραγόντων κινδύνου για αποικισμό που θα μπορούσαν να μεταβληθούν προκειμένου να περιοριστεί η επιδημία.Βάσει των αποτελεσμάτων της μελέτης ασθενών-μαρτύρων, η οποία κατέδειξε συσχέτιση μεταξύ της χορήγησης κεφταζιδίμης και του αποικισμού από Εντερόκοκκο ανθεκτικό στη βανκομυκίνη πραγματοποιήθηκε μία μεταβολή στη στρατηγική της θεραπευτικής αντιμετώπισης του ουδετεροπενικού πυρετού με σκοπό τη μείωση της έκθεσης των ασθενών στην κεφταζιδίμη. Η θεραπευτική αυτή παρέμβαση συνίστατο στην υποκατάσταση της κεφταζιδίμης από την πιπερακιλλίνη-ταζομπακτάμη ως αντιβιοτικό πρώτης επιλογής για τη θεραπεία του ουδετεροπενικού πυρετού. Σκοπός της παρέμβασης ήταν η μείωση της επίπτωσης του αποικισμού και της βακτηριαιμίας από Εντερόκοκκο ανθεκτικό στη βανκομυκίνη.Ασθενείς και μέθοδοι: Η γονοτυπική ανάλυση συμπεριέλαβε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες και λήπτες μεταμόσχευσης αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων που εισήχθησαν στη μονάδα αιματολογίας του Roswell Park Cancer Institute. Σύμφωνα με τον κανονισμό πρόληψης λοιμώξεων οι ασθενείς υποβάλλονταν σε εβδομαδιαία περιορθική καλλιέργεια επιδημιολογικής επιτήρησης (surveillance) και αν ήταν αποικισμένοι, τοποθετούνταν σε απομόνωση επαφής. Μελετήθηκε η μοριακή επιδημιολογία σε δείγματα περιορθικών καλλιεργειών και αίματος που απομονώθηκαν κατά τη διάρκεια ενός έτους με τη μέθοδο της ηλεκτροφόρησης σε παλλόμενο ηλεκτρικό πεδίο. Για την πέψη του βακτηριακού χρωμοσώματος χρησιμοποιήθηκε η περιοριστική ενδονουκλεάση SmaI. Για την αναγνώριση παραγόντων κινδύνου για αποικισμό πραγματοποιήθηκε μία αναδρομική μελέτη «ασθενών-μαρτύρων». Η μελέτη συμπεριέλαβε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες και λήπτες μεταμόσχευσης αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων που εισήχθησαν στο νοσοκομείο κατά τη διάρκεια μίας περιόδου τριών ετών. Αποικισμένοι ασθενείς ετίθεντο σε αυστηρή απομόνωση επαφής. Ως «ασθενείς» ορίστηκαν οι ασθενείς εκείνοι που αποικίσθηκαν από Εντερόκοκκο ανθεκτικό στη βανκομυκίνη κατά τη διάρκεια της νοσηλείας τους, ενώ «μάρτυρες» εκείνοι που παρέμειναν αρνητικοί για αποικισμό βάσει των περιορθικών καλλιεργειών. «Ασθενείς» και «μάρτυρες» εξομοιώθηκαν ατομικά με σταθερό πηλίκο 1:2, με βάση την ηλικία, το φύλο, και τη μονάδα εισαγωγής. Όλες οι μεταβλητές μελετήθηκαν μέχρι το χρόνο αποικισμού για τους «ασθενείς» και για ίσο χρονικό διάστημα για τους «μάρτυρες».H μελέτη της επίδρασης της υποκατάστασης της κεφταζιδίμης από πιπερακιλλίνη-ταζομπακτάμη στην επίπτωση του αποικισμού και της βακτηριαιμίας από Εντερόκοκκο ανθεκτικό στη βανκομυκίνη, περιέλαβε όλους τους ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες και τους λήπτες μεταμόσχευσης αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων που εισήχθησαν στο νοσοκομείο για οποιοδήποτε λόγο. Όπως και στις δύο προηγούμενες μελέτες, οι ασθενείς υποβάλλονταν εβδομαδιαία σε καλλιέργεια επιτήρησης με επιχρίσματα ορθού και οι αποικισμένοι ασθενείς ετίθεντο σε αυστηρή απομόνωση επαφής. Στοιχεία στην επίπτωση αποικισμού και βακτηριαιμίας συλλέχθηκαν προοπτικά, ενώ στοιχεία σχετικά με τη χρήση αντιβιοτικών συλλέχθηκαν αναδρομικά. Η επίπτωση του αποικισμού και βακτηριαιμίας υπολογίστηκε ως αριθμός συμβάντων ανά 1.000 ημέρες νοσηλείας ασθενών κατά τη διάρκεια δύο χρονικών περιόδων, τριετούς διάρκειας η κάθε μία. Οι περίοδοι αυτές αντιστοιχούσαν στα χρονικά διαστήματα κατά τα οποία η κεφταζιδίμη και η πιπερακιλλίνη-ταζομπακτάμη αποτελούσαν το αντιβιοτικό πρώτης επιλογής για τη θεραπεία ουδετεροπενικού πυρετού. Η χρήση αντιβιοτικών υπολογίστηκε συνολικά για ολόκληρο τον πληθυσμό, ως ημέρες υπό αντιβίωση ανά 1.000 ημέρες νοσηλείας ασθενών. Ο βαθμός συσχέτισης της επίπτωσης του αποικισμού και της βακτηριαιμίας με τη χρήση αντιβιοτικών, υπολογίστηκε με τον παραμετρικό συντελεστή συσχέτισης Pearson.Αποτελέσματα: Από τη μοριακή επιδημιολογική μελέτη προέκυψε ότι τα στελέχη Εντερόκοκκων ανθεκτικών στη βανκομυκίνη που απομονώθηκαν από αποικισμένους ή βακτηριαιμικούς ασθενείς ήταν στην πλειονότητα τους γενετικά ανομοιογενή, με εξαίρεση μικρών κλώνων, εύρημα που αποδεικνύει τον πρωτίστως σποραδικό χαρακτήρα της επιδημίας.Από τη μελέτη αναγνώρισης παραγόντων κινδύνου προέκυψε ότι ο αποικισμός επήλθε σε μία διάμεση τιμή 14 ημερών και οι αποικισμένοι ασθενείς χαρακτηρίζονταν από μεγαλύτερη διάρκεια παραμονής στο νοσοκομείο. Προηγηθείσα έκθεση στην κεφταζιδίμη αναγνωρίστηκε ως παράγοντας κινδύνου για αποικισμό (p: <0.001). Χορήγηση βανκομυκίνης ενδοφλεβίως και αντιβιοτικών με αναερόβια δράση δεν αποτελούσαν παράγοντες κινδύνου. Δεν διαπιστώθηκε συσχέτιση με την παρουσία ουδετεροπενίας ή βλεννογονίτιδας, και η βαρύτητα της νόσου ήταν όμοια και στις δύο ομάδες.Στην περίοδο κατά την οποία η πιπερακιλλίνη-ταζομπακτάμη ήταν το αντιβιοτικό πρώτης επιλογής για τη θεραπεία του ουδετεροπενικού πυρετού, η επίπτωση αποικισμού από Εντερόκοκκο ανθεκτικό στη βανκομυκίνη μειώθηκε από 6.04 σε 5.52 ανά 1.000 ημέρες νοσηλείας ασθενών αλλά όχι σε στατιστικά σημαντικό επίπεδο (p: 0.65). Κατά την ίδια περίοδο, η επίπτωση βακτηριαιμίας από Εντερόκοκκο ανθεκτικό στη βανκομυκίνη μειώθηκε από 3.97 σε 2.62 ανά 1.000 ημέρες νοσηλείας ασθενών (p: 0.004). Ο συντελεστής συσχέτισης Pearson κατέδειξε αρνητική συσχέτιση ανάμεσα στη βακτηριαιμία από Εντερόκοκκο ανθεκτικό στη βανκομυκίνη και τη χρήση πιπερακιλλίνης-ταζομπακτάμης (p: 0.005), ενώ τάση προς θετική συσχέτιση διαπιστώθηκε ανάμεσα στην επίπτωση βακτηριαιμίας και στη χρήση κεφταζιδίμης (p: 0.05). Δεν διαπιστώθηκε συσχέτιση ανάμεσα στην επίπτωση βακτηριαιμίας και τη συνολική χρήση αντιβιοτικών. Συμπεράσματα: Με την εξαίρεση μικρών κλώνων, η επιδημία ήταν πρωτίστως σποραδική. Δεν αναγνωρίστηκε κοινή πηγή περιβαλλοντικής προέλευσης ή συγκεκριμένο πρότυπο μετάδοσης. Τον κίνδυνο για αποικισμό από Εντερόκοκκο ανθεκτικό στη βανκομυκίνη προλέγει η έκθεση σε αντιβιοτικά και συγκεκριμένα η χορήγηση κεφταζιδίμης, και όχι χαρακτηριστικά του ξενιστή ή παραβιάσεις του κανονισμού πρόληψης και ελέγχου λοιμώξεων. Η θεραπευτική στρατηγική που περιλαμβάνει τη χρήση πιπερακιλλίνης-ταζομπακτάμης ως αντιβιοτικό πρώτης επιλογής στη θεραπεία του ουδετεροπενικού πυρετού, μπορεί να μειώσει την επίπτωση της βακτηριαιμίας από Εντερόκοκκο ανθεκτικό στη βανκομυκίνη σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες.