Γενετικές συσχετίσεις για γενετικούς πολυμορφισμούς χαμηλής συχνότητας σε μελέτες γονιδιακής σάρωσης

Abstract

Genome-wide association studies (GWAS) have discovered hundreds of common and uncommon single nucleotide polymorphisms (SNPs) associated with common traits and diseases, especially through meta-analysis of individual studies within international consortia. In the current thesis, we initially conducted a systematic appraisal of the power of published genome-wide meta- analyses. The 139 eligible meta-analyses had discovered on average 4 SNPs each, while the maximum number of discoveries was 115. These SNPs explain a substantial portion of the genetic variance of the respective traits which exceeds 50% in some cases. Next, we systematically reviewed the low- frequency/uncommon SNPs discovered in GWAS. A total of 43 associations were identified and most of them had rather large effect sizes. Many of these uncommon SNPs were common in different HapMap populations than those discovered, while for some phenotypes the same genetic locus harbors both common and uncommon SNPs as well mutations associated with the same phenotype. Finally, we examined the role of common and uncommon SNPs in the genetic susceptibility of melanoma conducting a case-control study. This stude replicated 8 such SNPs in the Greek population. However, the predictive ability of the replicated SNPs was small and clinically non-significant when compared to established phenotypic risk factors such as skin color.

Οι μελέτες σάρωσης του γονιδιώματος έχουν οδηγήσει στην ανακάλυψη εκατοντάδων κοινών πολυμορφισμών, αλλά και πολυμορφισμών χαμηλής συχνότητας, που σχετίζονται με σύνθετους φαινοτύπους και νοσήματα, ειδικά μέσω μετα-ανάλυσης των επιμέρους δεδομένων. Στην παρούσα διατριβή έγινε αρχικά μία συστηματική ανασκόπηση της ισχύος τέτοιων μετα-αναλύσεων. Ο διάμεσος αριθμός πολυμορφισμών που είχαν ανακαλυφθεί στις 139 μετα- αναλύσεις που εξετάστηκαν ήταν 4, με το μέγιστο αριθμό να είναι 115, ενώ κάποιες μετα-αναλύσεις δεν είχαν ανακαλύψει κάποιον πολυμορφισμό. Οι ανακαλυφθέντες πολυμορφισμοί εξηγούν ένα σημαντικό μέρος της γενετικής διακύμανσης του αντίστοιχου νοσήματος, που σε ορισμένες περιπτώσεις ξεπερνά το 50%, ενώ για τα περισσότερα νοσήματα κυμαίνεται <50%. Ακολούθως, πραγματοποιήθηκε μία συστηματική ανασκόπηση των πολυμορφισμών χαμηλής συχνότητας που έχουν βρεθεί σε μελέτες γονιδιακής σάρωσης. Εντοπίστηκαν 43 γενετικές σχέσεις για πολυμορφισμούς χαμηλής συχνότητας με κατά βάση μεγάλα μεγέθη αποτελέσματος. Πολλοί από τους πολυμορφισμούς αυτούς ήταν κοινοί σε πληθυσμούς άλλης εθνικής καταγωγής στο HapMap, ενώ για κάποιους φαινοτύπους ο ίδιος γενετικός τόπος έφερε τόσο κοινούς όσο και μη-κοινούς πολυμορφισμούς, αλλά και μεταλλάξεις που σχετίζονταν με τον ίδιο φαινότυπο. Τέλος, εξετάστηκε ο ρόλος κοινών και μη-κοινών πολυμορφισμών όσον αφορά τη γενετική βάση του μελανώματος μέσω μιας μελέτης δείκτου-ελέγχου, η οποία επικύρωσε 8 τέτοιους πολυμορφισμούς σε έναν ελληνικό πληθυσμό. Ωστόσο, η προγνωστική ικανότητα αυτών των πολυμορφισμών ήταν πολύ μικρή και κλινικά, αλλά και στατιστικά μη-σημαντική συγκρινόμενη με γνωστούς φαινοτυπικούς παράγοντες κινδύνου, όπως το χρώμα του δέρματος.