Η επίδραση της σιλδεναφίλης στην έκταση του εμφράγματος του μυοκαρδίου και στην αναδιαμόρφωση της αριστερής κοιλίας σε μοντέλο επίμυος

Abstract

Εισαγωγή: Η σιλδεναφίλη, ο πρώτος εγκεκριμένος per os φαρμακευτικός παράγων για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας, είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας της ισομορφής 5 του ενζύμου φωσφοδιεστεράση, το οποίο είναι υπεύθυνο για τη διάσπαση της 3΄,5’-cGMP στα λεία μυϊκά κύτταρα των σηραγγωδών σωμάτων και των αγγείων της συστηματικής και πνευμονικής κυκλοφορίας. Σύντομα μετά από την έγκριση της σιλδεναφίλης, αρκετές αναφορές καρδιακών συμβαμάτων που υπέστησαν άνδρες που λάμβαναν σιλδεναφίλη δημιούργησαν ανησυχίες σχετικά με την ασφάλειά της σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο. Αυτές όμως δεν επαληθεύθηκαν σε τυχαιοποιημένες δοκιμές και σε αναδρομικές αναλύσεις.Μέχρι σήμερα όλες οι πειραματικές μελέτες που έχουν ασχοληθεί με την επίδραση της σιλδεναφίλης στο μυοκάρδιο μετά από ισχαιμία αφορούν την οξεία χορήγησή της λίγο πριν την ισχαιμία. Τα τελευταία όμως χρόνια η σιλδεναφίλη χορηγείται χρονίως σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση, ενώ μελετάται και η επίδραση της χρόνιας λήψης σιλδεναφίλης από ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Αυτό μας οδηγεί στην ανάγκη μελέτης και της επίδρασης της χρόνιας χορήγησης σιλδεναφίλης στο μυοκάρδιο μετά από ισχαιμία. Επομένως σε αυτή τη μελέτη εξετάστηκαν οι επιδράσεις όχι μόνον της οξείας αλλά και της χρόνιας χορήγησης σιλδεναφίλης:α) στην έκταση του εμφράγματος μυοκαρδίου χωρίς επαναιμάτωση,β) στην αναδιαμόρφωση της αριστερής κοιλίας μετά από έμφραγμα μυοκαρδίου χωρίς επαναιμάτωση,γ) στην μετεμφραγματική απόδοση της αριστερής κοιλίας μετά από ισχαιμία – επαναιμάτωση, και δ) στη συγκέντρωση των cGMP και cAMP στο μυοκάρδιο μετά από ισχαιμία – επαναιμάτωση, αφού αυτά επηρεάζονται άμεσα ή έμμεσα από τη δράση της φωσφοδιεστεράσης 5.Μέθοδοι: Πραγματοποιήθηκαν δύο πειραματικά πρωτόκολλα. Στο πρώτο διενεργήθηκε μόνιμη ισχαιμία σε μυοκάρδιο επίμυων και χορηγήθηκε είτε σιλδεναφίλη σε διάφορες δοσολογίες (οξέως ή χρόνια) είτε φυσιολογικό ορός. Κάθε ομαδα αποτελούταν από 9 επίμυες. Μετά το πέρας 48 ωρών μετρήθηκε η έκταση του εμφράγματος του μυοκαρδίου στις διάφορες ομάδες. Ταυτόχρονα έγινε υπερηχογραφική μελέτη σε άλλους επίμυες 4 βδομάδες μετά από έμφραγμα μυοκαρδίου χωρίς επαναιμάτωση με ή χωρίς χρόνια χορήγηση σιλδεναφίλης πριν και μετά το έμφραγμα.Στο δεύτερο πειραματικό πρωτόκολλο τα πειράματα διενεργήθηκαν σε ex vivo συνθήκες με τη βοήθεια της διάταξης κατά Langendorff. Χρησιμοποιήθηκαν καρδιές επίμυων στην οποίες πραγματοποιήθηκε ισχαιμία και στη συνέχεια επαναιμάτωση. Δημιουργήθηκαν 4 ομάδες: μία ομάδα ελέγχου (12 επίμυες), μία ομάδα που έλαβε μία χαμηλή δόση σιλδεναφίλης (0,7mg/kg) λίγο πριν την ισχαιμία (6 επίμυες), μία ομάδα που έλαβε μία υψηλή δόση σιλδεναφίλης (1,4mg/kg) λίγο πριν την ισχαιμία (6 επίμυες) και μία ομάδα που έλαβε σιλδεναφίλη για 3 εβδομάδες πριν την ισχαιμία (6 επίμυες). Επίσης σε 4 παρόμοιες ομάδες των 6 επίμυων μετρήθηκε το cGMP και cAMP του μυοκαρδίου.Αποτελέσματα: Στο πρώτο πειραματικό πρωτόκολλο δε βρέθηκε καμία διαφορά στην έκταση του εμφράγματος του μυοκαρδίου χωρίς επαναιμάτωση ανάμεσα στις διάφορες ομάδες που έλαβαν σιλδεναφίλη (οξέως ή χρονίως) ή φυσιολογικό ορό. Επίσης καμία διαφορά στην αναδιαμόρφωση της αριστερής κοιλίας μετά από έμφραγμα μυοκαρδίου χωρίς επαναιμάτωση δε διαπιστώθηκε ανεξάρτητα της λήψης ή όχι σιλδεναφίλης. Παρατηρήθηκε όμως μειωμένη θνησιμότητα μετεμφραγματικά στους επίμυες που έλαβαν σιλδεναφίλη 4 βδομάδες πριν την ισχαιμία σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου.Στο δεύτερο πειραματικό πρωτόκολλο παρατηρήθηκε βελτιωμένη μεταϊσχαιμική απόδοση της αριστερής κοιλίας στους επίμυες που έλαβαν χαμηλή δόση σιλδεναφίλης λίγο πριν την ισχαιμία σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. Κάτι τέτοιο δεν παρατηρήθηκε σε αυτούς που έλαβαν μία υψηλή δόση λίγο πριν την ισχαιμία. Το πιο ενδιαφέρον όμως ήταν η επιδείνωση της μεταϊσχαιμικής απόδοσης της αριστερής κοιλιάς στην ομάδα που λάμβανε χρόνια σιλδεναφίλη πριν την ισχαιμία σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Όσο αφορά τη συγκέντρωση cGMP αυτή ήταν μικρότερη στην ομάδα ελέγχου, ενώ μεγαλύτερη στην ομάδα χρόνιας χορήγησης. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν και στη συγκέντρωση cAMP (μικρότερη στην ομάδα ελέγχου και μεγαλύτερη στην ομάδα χρόνιας χορήγησης).Συμπέρασμα: Η χορήγηση σιλδεναφίλης (οξέως ή χρονίως) δεν επηρεάζει την έκταση του εμφράγματος του μυοκαρδίου χωρίς επαναιμάτωση. Επίσης η χρόνια χορήγηση σιλδεναφίλης πριν και μετά από ισχαιμία χωρίς επαναιμάτωση δεν επηρεάζει τη μετεμφραγματική αναδιαμόρφωση της αριστερής κοιλίας.Αντιθέτως η οξεία χορήγηση χαμηλής δόσης σιλδεναφίλης (0,7mg/kg) πριν από ισχαιμία-επαναιμάτωση μυοκαρδίου έχει καρδιοπροστατευτική δράση. Αυτή η δράση χάνεται μετά από οξεία χορήγησης υψηλής δόσης σιλδεναφίλης (1,4mg/kg), ενώ η χρόνια χορήγηση σιλδεναφίλης προϊσχαιμικά οδηγεί σε επιδείνωση της καρδιακής απόδοσης μετά από ισχαιμία και επαναιμάτωση μυοκαρδίου. Αυτό αποδόθηκε στην μεγάλη αύξηση του cAMP στην ομάδα της χρόνιας χορήγησης η οποία πιθανόν να οδήγησε σε επίταση της καρδιακής συστολής και της μεταϊσχαιμικής βλάβης.