Αξιολόγηση της επίδρασης ανοσοτροποποιητικής θεραπείας σε πειραματικό μοντέλο φλεγμονής κατά τη διάρκεια της κύησης

Abstract

Current knowledge on the participation of angiopoietin-2 (Ang-2) in the inflammatory process and on the importance of bacterial endotoxins (LPS) in the induction of preterm delivery (PTD) led us to investigate the role of Ang- 2/LPS interplay in the pathogenesis of PTD. At a first stage, Ang-2 was measured at the end of the first trimester of pregnancy in the serum of 50 women who delivered prematurely; of 88 women well-matched for age and parity who delivered full-term; and of 20 non-pregnant healthy women. Ang-2 was greater in pregnant than in non-pregnant women. The time until delivery was shorter among those with Ang-2 greater than 4ng/ml (odds ratio for delivery until week 34; p: 0.040). To further investigate the role of Ang-2 for PTD, an experimental model of PTD induced by the intraperitoneal injection of LPS in mice was used. Ang-2 was administered intraperitoneally before LPS on day 14 of pregnancy. When Ang-2 was administered before the LPS diluent, all mice delivered full-term. However, administration of Ang-2 prior LPS accelerated further the time until delivery. Sacrifice experiments showed that the effect of Ang-2 was accompanied by decrease of the penetration of Evans Blue in the embryos and by increase of its penetration in maternal tissues. In parallel, the concentration of tumour necrosis factor-alpha in the maternal circulation, in fetal tissues and in the placentas was significantly decreased. Results indicate that Ang-2 accelerated the phenomena of PTD induced by LPS. This is related with deprivation of fetal perfusion.

Οι γνώσεις μας για τη συμμετοχή της αγγγειοποιητίνης-2 (Ang-2) στη φλεγμονώδη διεργασία καθώς και για τη σημασία των βακτηριακών ενδοτοξινών (LPS) στην επαγωγή πρόωρου τοκετού οδήγησαν στη διερεύνηση της αλληλεπίδρασης της Ang-2 με την LPS στην παθογένεια του πρόωρου τοκετού. Σε ένα πρώτο στάδιο, μετρήθηκε η Ang-2 στο τέλος του πρώτου τριμήνου της κύησης σε: i) 40 γυναίκες που γέννησαν πρόωρα, ii) 88 γυναίκες που γέννησαν τελειόμηνες και ήταν συνταιριασμένες ως προς την ηλικία και τον αριθμό τοκετών, και iii) 20 γυναίκες μη γυναίκες. Η Ang-2 βρέθηκε αυξημένη στις έγκυες σε σχέση με τις μη έγκυες γυναίκες. Το χρονικό διάστημα έως τον τοκετό ήταν μικρότερο για τις γυναίκες στις οποίες τα επίπεδα της Ang-2 ήταν μεγαλύτερα από 4ng/ml (σχετικός κίνδυνος για τοκετό πριν την 34η εβδομάδα; p: 0,040). Προκειμένου να διερευνηθεί περαιτέρω ο ρόλος της Ang-2 στον πρόωρο τοκετό χρησιμοποιήθηκε ένα πειραματικό μοντέλο πρόωρου τοκετού στο οποίο ο πρόωρος τοκετός προκαλούνταν από την έγχυση LPS. Ειδικότερα, χορηγούνταν Ang-2 ενδοπεριτοναϊκά πριν από την χορήγηση LPS τη 14η ημέρα της κύησης των επίμυων. Όταν η Ang-2 χορηγούνταν μετά τη χορήγηση της LPS τότε όλοι οι επίμυες γεννούσαν τελειόμηνα. Όταν, όμως, η χορήγηση της Ang-2 πραγματοποιούνταν πριν την χορήγηση της LPS τότε το χρονικό διάστημα έως τον τοκετό ελαττωνόταν σημαντικά. Μετά από θυσίες των επίμυων διαπιστώθηκε ότι αυτή η δράση της Ang-2 συνοδευόταν από ελάττωση της διείσδυσης του Evans Blue στα έμβρυα και από αύξηση στους ιστούς της μητέρας. Παράλληλα, η συγκέντρωση του παράγοντα νέκρωσης όγκων-α στην κυκλοφορία της μητέρας, τους εμβρυϊκούς ιστούς και τους πλακούντες ήταν σημαντικά ελαττωμένος. Τα αποτελέσματα αυτά υποδεικνύουν ότι η Ang-2 επιταχύνει τα φαινόμενα πρόωρου τοκετού που επάγονται από την LPS. Το εύρημα αυτό σχετίζεται με ελαττωμένη διάχυση από τον πλακούντα και αιμάτωση του εμβρύου.