Ο ρόλος των επιπέδων της προγεστερόνης κατά τη διέγερση των ωοθηκών για την επίτευξη εγκυμοσύνης με εξωσωματική γονιμοποίηση

Abstract

The role of progesterone elevation on the day of human chorionic gonadotrophin (hCG) administration has been in the focus of research for over two decades. The majority of the published studies is characterized by methodological drawbacks and thus, solid conclusions cannot be drawn. Significant clinical questions regarding the phenomenon of progesterone elevation remain without a convincing answer. The aim of the current research was to explore the prognostic role of progesterone on the day of hCG for the outcome of in-vitro fertilization (IVF) cycles. Initially, a prospective observational study was performed on 130 patients (<39 years of age) undergoing IVF after ovarian stimulation with recombinant gonadotrophins and gonadotrophin-releasing hormone (GnRH) antagonists. The main purpose of this study was to explore the ability of progesterone on the day of hCG to predict clinical pregnancy achievement after IVF. In addition, a systematic review was performed evaluating the association of elevated progesterone with the probability of clinical pregnancy in GnRH antagonist cycles. Lastly, in 2012, a holistic approach was adopted in order to assess the clinical significance of progesterone elevation in IVF. Adhering to the principles of evidence-based medicine, we performed an exhaustive analysis of all available published evidence with the use of appropriate meta-analytic methodology. Taken together, the data of this research support the presence of a negative, non-linear association between progesterone on the day of hCG and the probability of pregnancy in fresh IVF cycles after ovarian stimulation with gonadotrophins and GnRH analogues. Progesterone elevation is not an infrequent phenomenon and its incidence is depedent on the threshold used to define it. It appears that progesterone elevation is also more frequent in women with high ovarian response and in this group of patients higher concentrations of progesterone are required in order for a detrimental effect on the probability of pregnancy to manifest. On the other hand, data from this research indicate that in women undergoing a frozen-thawed cycle the probability of pregnancy is not associated with progesterone elevation on the day of hCG administration in the stimulated cycle. Similarly, the probability of pregnancy in women having an embryo transfer after oocyte donation does not seem to be dependent on progesterone elevation on the day of hCG in the donor cycle. In conclusion, this research provides insight into important clinical questions regarding the prognostic role of progesterone on the day of hCG for the outcome of IVF. Given the clinical significance of progesterone elevation, future research should aim to identify the optimal way of managing these patients.

Η σημασία του προσδιορισμού της προγεστερόνης ορού την ημέρα χορήγησης της ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης (hCG) έχει απασχολήσει την επιστημονική κοινότητα για περισσότερο από δύο δεκαετίες. H πλειονότητα των σχετικών δημοσιευμένων μελετών χαρακτηρίζεται από μεθοδολογικά προβλήματα με αποτέλεσμα να μην είναι δυνατή η εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων. Παραμένουν αναπάντητα, επομένως, πολλά κλινικά ερωτήματα γύρω από το φαινόμενο «υψηλή προγεστερόνη την ημέρα της hCG». Σκοπός της παρούσας ερευνητικής εργασίας ήταν η διερεύνηση του προγνωστικού ρόλου της προγεστερόνης ορού την ημέρα χορήγησης της hCG για την έκβαση των κύκλων εξωσωματικής γονιμοποίησης (IVF). Διενεργήθηκε μια προοπτική μελέτη παρατήρησης σε 130 ασθενείς με ηλικία <39 ετών που υποβλήθηκαν σε εξωσωματική γονιμοποίηση με ανασυδυασμένες γοναδοτροπίνες και ανταγωνιστή της εκλυτικής oρμόνης των γοναδοτροπινών (GnRH). Διερευνήθηκε η συσχέτιση της προγεστερόνης ορού την ημέρα της hCG με την πιθανότητα επίτευξης κλινικής εγκυμοσύνης. Παράλληλα, το 2010 διενεργήθηκε ανασκόπηση του συνόλου των δημοσιευμένων μελετών που εξέταζαν τη συσχέτιση της υψηλής προγεστερόνης την ημέρα της hCG με την πιθανότητα επίτευξης κλινικής εγκυμοσύνης μετά από IVF με γοναδοτροπίνες και GnRH ανταγωνιστές. Τέλος, το 2012 πραγματοποιήθηκε μια ολιστική διερεύνηση της κλινικής σημασίας της υψηλής προγεστερόνης αναλύοντας το σύνολο των διαθέσιμων δεδομένων με βάση τις αρχές της μέτα-ανάλυσης και της Ιατρικής που βασίζεται στις αποδείξεις (evidence-based medicine). Στο σύνολο τους, τα δεδομένα αυτής της διατριβής υποστηρίζουν την παρουσία αρνητικής, μη γραμμικής συσχέτισης ανάμεσα στην υψηλή προγεστερόνη ορού την ημέρα της hCG και την πιθανότητα επίτευξης κύησης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε άμεση εμβρυομεταφορά μετά από εξωσωματική γονιμοποίηση με γοναδοτροπίνες και GnRH ανάλογα. Η συχνότητα εμφάνισης της υψηλής προγεστερόνης εξαρτάται άμεσα από την τιμή-όριο που χρησιμοποιείται για την ταξινόμηση των ασθενών σε εκείνες με υψηλή ή μη προγεστερόνη. Επίσης, φαίνεται η συχνότητα της να είναι μεγαλύτερη σε ασθενείς με υψηλή ωοθηκική απάντηση και σε αυτή την κατηγορία ασθενών απαιτούνται υψηλότερες συγκεντρώσεις προγεστερόνης προκειμένου να υπάρξει αρνητική επίδραση στην πιθανότητα επίτευξης κύησης. Αντιθέτως, δε φαίνεται να επηρεάζεται αρνητικά η πιθανότητα επίτευξης κύησης σε κύκλους απόψυξης όταν μεταφέρονται έμβρυα που προκύπτουν από κύκλους διέγερσης με υψηλή προγεστερόνη την ημέρα της hCG. Ομοίως, η πιθανότητα επίτευξης κύησης μετά από μεταφορά εμβρύων που προέκυψαν από δωρεά ωαρίων, είναι ανεξάρτητη από την εμφάνιση ή μη υψηλής προγεστερόνης την ημέρα της hCG στον κύκλο διέγερσης της δότριας. Συμπερασματικά, τα δεδομένα αυτά απαντούν σε σημαντικά κλινικά ερωτήματα γύρω από τον προγνωστικό ρόλο της προγεστερόνης την ημέρα της hCG για την πιθανότητα επίτευξης κύησης μετά από IVF. Η κλινική σημασία του φαινομένου αυτού καθιστά επιβεβλημένη τη διερεύνηση του βέλτιστου τρόπου αντιμετώπισης των ασθενών με υψηλή προγεστερόνη την ημέρα της hCG.