Η εκτίμηση της πηκτικότητας του αίματος σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για θρομβοεμβολική νόσο που λαμβάνουν προφύλαξη με ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους

Abstract

THESIS ABSTRACT: Introduction: The recommended duration of post-operative Low-Molecular-Weight-Heparins (LMWHs) thromboprophylaxis in high risk for VTE surgical patients (as those who undergo Total-Hip-Replacement (THR) and Total-Knee-Replacement (TKR) surgery) is controversial. Our aim is to study the thrombin generation (TG) modifications induced by surgery and to evaluate the effect of LMWH on TG during and after the recommended duration, as well as to investigate biological resistance to enoxaparin’s antithrombotic action, and rebound effect in reactivation of coagulation mechanism after thromboprophylaxis withdrawal, using Thrombin Generation (TG) assay. Finally, we aimed to evaluate antiplatelet effect as adjuvant antithrombotic treatment in TG modifications during the LMWH somministration period and after LMWH’s withdrawal. Patients/Methods: 1st category (Orthopaedic-THR vs TKR- patients):Thirty-one patients received 4000IU anti-Xa/day of enoxaparin, 8-hours postoperatively (15 THR for 30-days and 16 TKR for 15-days). TG assay sensitive to enoxaparin was performed, pre-operatively (D0), 7-hours post-surgery (D1), 8-days post-surgery (D8), and 2-days after thromboprophylaxis withdrawal (D32 and D17), evaluating: lag-time, endogenous thrombin potential (ETP), peak amount of generated thrombin (Peak), time-to-Peak (tt-Peak), and the Mean- Rate-Index [MRI=Peak/(tt-Peak-lag-time)]. 2nd category (Orthopaedic vs Vascular patients): Fifteen-patients undergoing femoro-popliteal bypass grafting (receiving enoxaparin 4000 antiXa IU + 75 mg clopidogrel), and 15-patients undergoing total-hipreplacement (THR) (receiving enoxaparin alone). TG-assay parameters [lag-time, Endogenous-Thrombin-Potential, Peak-, time-to- Peak, and Mean-Rate-Index] were assessed to investigate heparin resistance and rebound effect after prophylaxis interruption. Measurements were obtained pre-op, 7-hours post-op and before prophylaxis initiation, 8-days post-op, and 48-hours after anticoagulant withdrawal (Day 32). Results: 1st category :TKR surgery decreased lag-time and tt-Peak and increased MRI on D1vs.D0 (p<0.05). In contrast, THR did not significantly modify TG. Enoxaparin effectively reduced thrombin generation in both groups. Thromboprophylaxis withdrawal resulted in rebound increase of TG in the TKR patients (ETP, Peak & MRI increased on D17vs.D0;p<0.05, and vs.D1;p<0.05) but not in THR patients. Variability in the response to enoxaparin was observed among patients of the same group. 2nd category : Surgery increased TG in vascular patients despite intra-operative unfractioned heparin administration when compared to orthopaedic patients (MRI:p=0.039, ETP:p=0.001, PGT:p=0.003), but this peri-operative pro-thrombotic status was reversed by post-operative thromboprophylaxis. No arterial or venous thrombotic events were observed. Vascular patients were adequately protected after prophylaxis withdrawal, probably due to the synergic action of clopidogrel (similar TG parameters between the 8th and 32nd post-op day), while orthopaedic patients increased TG on Day-32 compared to the 8th post-op day (p=0.03, for both lag-time and ttPeak). Furthermore, on the 32nd day, a prothrombotic status (increased TG) was observed in the orthopaedic patients (p=0.034, and 0.004 for ttPeak and lag-time, respectively) compared to the vascular patients. Inter-individual variability to enoxaparin response was observed in both groups: 7/15 vascular and 10/15 orthopaedic patients increased TG despite anticoagulant administration, which reveals resistance to heparin (HR). Among the HR patients 4 of the Vascular and 6 of the Orthopaedic further increased TG after anticoagulant withdrawal depicting a rebound effect in activation of coagulation. [77] Conclusions: TKR surgery is more thrombogenic than THR surgery. In THR patients TG was efficiently inhibited by 30-day thromboprophylaxis, whereas, in TKR patients treated for 15-days TG was not effectively inhibited. Individual variability of the response to enoxaparin was observed in both groups revealing some form of biological resistance to enoxaparin. TG assay may represent the breakthrough step to efficient antithrombotic strategy in clinical settings with high thrombotic risk. Additonally, Heparin Resistance is not a rare phenomenon in clinical practice and was found in a considerable percentage of our patients. A rebound effect of coagulation activation after thromboprophylaxis withdrawal is observed in the extended post-operative period. This phenomenon is attenuated with the addition of concomitant anti-platelet (clopidogrel) treatment.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η συνιστωμενη διαρκεια θρομβοπροφυλαξης με Χαμηλου Μοριακου Βαρους Ηπαρινη (ΧΜΒΗ) στους χειρουργικους ασθενεις υψηλου κινδυνου για Φλεβικη Θρομβο Εμβολη (ΦΘΕ), όπως εκεινοι που υποβαλλονται σε Ολικη Αρθροπλαστικη Ισχιου (ΟΑΙ) η’ Γονατος (ΟΑΓ), παραμενει αμφιλεγομενη. Σκοπος μας είναι να μελετησουμε τις μεταβολες της θρομβινογενεσης που επιφερει η εγχειρητικη διαδικασια και να αξιολογησουμε την επιδραση της ΧΜΒΗ (ενοξαπαρινη) στην διαδικασια της θρομβινογενεσης τοσο κατά την συνιστωμενη χρονικη διαρκεια χορηγησης της, οσο και μετα την αποσυρση της, κατά την μετεγχειρητικη περιοδο των ασθενων αυτων. Επισης σκοπος μας είναι να διερευνησουμε την υπαρξη η’ όχι βιολογικης αντιστασης στην αντιθρομβωτικη δραση της ενοξαπαρινης, καθως και το φαινομενο της αναπηδωσας ενεργοποιησης του πηκτικου μηχανισμου μετα την διακοπη χορηγησης της ΧΜΒΗ. Η εργαστηριακη μεθοδος μελετης της θρομβινογενεσης που χρησιμοποιησαμε είναι εκεινη του Θρομβογραμματος. Τελος μελετησαμε και αξιολογησαμε την επικουρικη δραση των αντιαιμοπεταλιακων παραγοντων (κλοπιδογρελη) στις μεταβολες της θρομβινογενεσης τοσο κατά την διαρκεια χορηγησης της ΧΜΒΗ, οσο και μετα την αποσυρση της.ΑΣΘΕΝΕΙΣ & ΜΕΘΟΔΟΣ1η ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ (ΟΑΙ vs ΟΑΓ)31 ασθενεις ελαβαν 4000 IU anti-Xa/day ενοξαπαρινης, με την 1η δοση να χορηγειται 8 ωρες μετα το περας της επεμβασης (15 υποβληθηκαν σε ΟΑΙ και ελαβαν θρομβοπροφυλαξη για 30 ημερες και 16 υποβληθηκαν σε ΟΑΓ και ελαβαν θρομβοπροφυλαξη για 15 ημερες). Μελετη θρομβινογενεσης με αναφορα στην αντιθρομβωτικη δραση της ενοξαπαρινης διενεργηθηκε προεγχειρητικα (Ημερα 0), 7 ωρες μετα το περας της επεμβασης και 1 ωρα πριν την χορηγηση της 1ης δοσης ενοξαπαρινης (Ημερα 1), την 8η μετεγχειρητικη ημερα (Ημερα 8) και 2 ημερες μετα την διακοπη χορηγησης της ΧΜΒΗ (Ημερα 32 για ΟΑΙ και Ημερα 17 για ΟΑΓ). Οι δεικτες θρομβινογενεσης στο Θρομβογραμμα που μελετηθηκαν είναι οι εξης: lag time, Endogenous Thrombin Potential (ETP), Peak Generated Thrombin (PGT), time to Peak (ttPeak) & Mean Rate Index (MRI= Peak/ttPeak-lag time).2η ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ (ΟΡΘΟΠΕΔΙΚΟΙ vs ΑΓΓΕΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΙ ΑΣΘΕΝΕΙΣ)15 ασθενεις που υποβληθηκαν σε μηρο-ιγνυακη παρακαμψη ελαβαν 4000 IU anti-Xa/day ενοξαπαρινης και 75 mg κλοπιδογρελης για 30 ημερες μετεγχειρητικα και τα αποτελεσματα της μελετης θρομβινογενεσης στις συγκεκριμενες χρονικες στιγμες της μελετης συγκριθηκαν με τα αντιστοιχα 15 ασθενων που υποβληθηκαν σε ΟΑΙ και ελαβαν μονο ενοξαπαρινη 4000 IU anti-Xa/day για επισης 30 ημερες. Οι ιδιες παραμετροι θρομβινογενεσης χρησιμοποιηθηκαν για την διερευνηση πιθανης αντιστασης στην ηπαρινη και εκδηλωσης του φαινομενου της αναπηδωσας ενεργοποιησης της πηξης μετα την αποσυρση της ΧΜΒΗ. Οι μετρησεις ελαβαν χωρα παντα στις ιδιες χρονικες στιγμες της μελετης όπως ηδη προαναφερθηκε.ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 1η ΚΑΤΗΓΟΡΙΑΗ ΟΑΓ ως επεμβαση μειωνει τις παραμετρους lag time & ttPeak και αυξανει τον MRI την Ημερα 1 vs Ημερα 0 (p<0.05). Αντιθετως, η ΟΑΙ δεν επιφερει ως επεμβαση ουσιαστικες αλλαγες στη διαδικασια της θρομβινογενεσης. Η ενοξαπαρινη αναστελλει επαρκως την θρομβινογενεση τοσο στην ΟΑΙ, οσο και στην ΟΑΓ. Η διακοπη της θρομβοπροφυλαξης οδηγησε σε αναπηδωσα ενεργοποιηση της πηξης στους ασθενεις με ΟΑΓ (ETP, Peak & MRI αυξηθηκαν την Ημερα 17 vs Ημερα 0 και Ημερα 1 – p<0.05). Το αντιστοιχο όμως δεν αναδειχθηκε στους ασθενεις με ΟΑΙ. Επισης, τοσο στους ασθνεις με ΟΑΙ, οσο και σε εκεινους με ΟΑΓ, παρατηρηθηκε εξατομικευμενη διαφοροποιηση στην ανταποκριση τους ως προς την αντιθρομβωτικη δραση της ΧΜΒΗ, γεγονος που μεταφραζεται ως αντισταση στην ηπαρινη, καθως και παρουσια φαινομενου αναπηδωσας ενεργοποιησης της πηξης μετα την διακοπη χορηγησης της ΧΜΒΗ, σε ικανο αριθμο ασθενων.ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 2η ΚΑΤΗΓΟΡΙΑΗ εγχειρητικη διαδικασια αυξησε την θρομβινογενεση στους Αγγειοχειρουργικους ασθενεις, παρα την διεγχειρητικη χορηγηση ηπαρινης, όταν αυτοι συγκριθηκαν με τους Ορθοπεδικους ασθενεις (MRI p=0.039, ETP p=0.001, PGT p=0.003). Αυτή η περιεγχειρητικη προθρομβωτικη ταση αναστραφηκε από την μετεγχειρητικη χορηγηση θρομβοπροφυλαξης. Δεν παρατηρηθηκαν κατά την διαρκεια της μελετης φλεβικα η’ αρτηριακα οξεα θρομβωτικα επεισοδια. Οι Αγγειοχειρουργικοι ασθενεις είναι επαρκως προστατευμενοι μετα την διακοπη χορηγησης ΧΜΒΗ προφανως λογω της επικουρικης δρασης του αντιαιμοπεταλιακου παραγοντα που ελαμβαναν κα συνεχιζουν να λαμβανουν (χωρις μεταβολες στις τιμες των παραμετρων του θρομβογραμματος μεταξυ της 8ης και της 32ης μετεγχ/κης ημερας σ’αυτή την ομαδα ασθενων). Αντιθετως, οι Ορθοπεδικοι ασθενεις αυξησαν την θρομβινογενεση την Ημερα 32 σε συγκριση με την Ημερα 8 στις τιμες θρομβογραμματος για την δικη τους ομαδα (p=0.03 για lag time & ttPeak). Επιπλεον, η ιδια προθρομβωτικη ταση κατά την Ημερα 32 επανεμφανιζεται στους Ορθοπεδικους ασθενεις όταν οι δεικτες του θρομβογραμματος για τη συγκεκριμενη ημερα συγκρινονται με τους αντιστοιχους για την συγκεκτιμενη ημερα δεικτες των Αγγειοχειρουργικων ασθενων. Επισης αντισταση στην ενοξαπαρινη και αναπηδωσα ενεργοποιηση της πηξης μετα την διακοπη χορηγησης της παρατηρηθηκε σε ικανο αριθμο τοσο Αγγειοχειρουργικων, οσο και Ορθοπεδικων ασθενων και παρα την χορηγηση θρομβοπροφυλαξης με ενοξαπαρινη.ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η ΟΑΓ είναι περισσοτερο θρομβογεννητικη ως επεμβαση από την ΟΑΙ.Στους ασθενεις με ΟΑΙ η θρομβινογενεση ανεσταλλη επαρκως από την χορηγηση ΧΜΒΗ για 30 ημερες, ενώ σε εκεινους που υποβληθηκαν σε ΟΑΓ και ελαβαν θρομβοπροφυλαξη για 15 ημερες, η θρομβινιγενεση δεν ανεσταλλη επαρκως.Αντισταση στη ΧΜΒΗ και αναπηδωσα ενεργοποιηση της πηξης μετα την διακοπη χορηγησης ΧΜΒΗ εμφανισθηκε σε ολες τις ομαδες & κατηγοριες ασθενων σε ικανο αριθμο περιπτωσεων. Κατά συνεπεια, συμπεραινουμε ότι ένας ικανος αριθμος ασθενων παραμενει εκτεθιμενος στον κινδυνο οξεους θρομβωτικου (φλεβικου η’ αρτηριακου) συμβαματος, παρα το γεγονος ότι λαμβανει θρομβοπροφυλαξη συμφωνα με τις τρεχουσες παγκοσμιες κατευθυντηριες οδηγιες.Το υπερπηκτικο status μετα την διακοπη χορηγησης ΧΜΒΗ μπορει να υφεθει σε ικανο βαθμο από την επικουρικη δραση των αντιαιμοπεταλιακων παραγοντων.Τελος, η μεθοδος του Θρομβογραμματος παρεχει εξατομικευμενες ανα πασα χρονικη στιγμη για την πηκτικη κατασταση του εκαστοτε ασθενη και μελλοντικα θα μπορουσε να αποτελεσει το οχημα διαμεσου του οποιου θα επιτευχθει η πλεον δοκιμη αντιθρομβωτικη στρατηγικη για την πλεον ασφαλη θρομβοπροφυλαξη στις κλινικες ομαδες υψηλου κινδυνου για ΦΘΕ.