Συνέπειες της νυχτερινής υποξαιμίας σε άτομα νεαρής ηλικίας με αποφρακτική άπνοια στον ύπνο

Abstract

Obstructive sleep apnea is an established risk factor for increased morbidity and mortality. The proposed pathogenetic hypothesis that could explain this association is that obstructive sleep apnea is an oxidative stress disorder. The intermittent nocturnal hypoxemia, the hallmark of obstructive sleep apnea in the first years of life causes tissue damage through free oxygen radicals production, triggering of transcription factor sensitive in reduction - oxidation processes and leading to release of inflammatory mediators with increased leukocyte adherence to endothelial cells. The above mentioned mechanisms contribute to the development of chronic inflammation, endothelial dysfunction, and processes that precede atherosclerosis.The hypothesis of the current study was that intermittent nocturnal hypoxia is related to increased uric acid excretion because of anaerobic metabolism, ATP consumption and adenosine degradation and microalbuminuria. For accepting or rejecting the above mentioned hypothesis two parameters were determined in the study and the control group: 1) uric acid to creatinine ratio in morning urine specimen (with correction for the estimated GFR) and 2) albumin to creatinine ratio in morning urine specimen;A total of 251 children of both sexes were recruited between 2 to 14years. These children underwent polysomnography in the sleep disorder laboratory of Pulmonology Department of University of Thessaly because of symptoms of sleep disorder breathing (habitual snoring, apnea, labored breathing during sleep) for at least the last 6 months. The recruited 251 children were divided in two study groups the first (n =123) for the determination of uric acid and the second for the determination of microalbuminuria.All participants completed an obstructive sleep apnea symptoms questionnaire. All children underwent polysomnography and were divided in three groups depending on the severity of obstructive sleep apnea (without obstructive apnea, mild apnea, and moderate to severe apnea). Before polysomnography a urine specimen was collected whereas after the end of polysomnography blood and a new urine specimen were collected for uric acid and albumin determination.Blood serum and urine were preserved in -70o C until the laboratory measurements were performed Uric acid and albumin were determined in the specimen collected. Subsequently, uric acid to creatinine ratio was determined in the first morning specimen (adjusted for glomerular filtration rate) in patients and controls as well as albumin to Creatinine ratio in morning specimen in patients and controls (with proper method for detection of microalbuminuria) The results of statistical analysis revealed that children with obstructive sleep apnea had higher uric acid and excretion and microalbuminuria.Among the 123 children of the first group that were recruited for the determination of uric acid, 53 had moderate to severe obstructive sleep apnea whilst 70 of them had mild obstructive apnea. Statistical results showed that the severity of nocturnal hypoxemia that accompanies sleep disordered breathing has statistical important effect on uric acid excretion.The second study group which was used for the presence of microalbuminuria consisted of 129 children, 27 of them had moderate to severe obstructive apnea, 71 of them had mild obstructive apnea whilst 31 of them was the control group.The result after statistical analysis revealed no difference among the three study subgroups to albumin to creatinine ration in urine. However, logistic regression analysis showed that children with moderate to severe obstructive sleep apnea but not these with mild apnea had increased risk of microalbuminuria. The estimated risk was the same even after adjustment for age, sex and obesity.In conclusion, obstructive sleep apnea is related with increased uric acid excretion and microalbuminuria both of them could be used as markers for the identification of subgroups with obstructive sleep apnea that need treatment.

Το φαινόμενο της αποφρακτικής άπνοιας στον ύπνο έχει συσχετισθεί με αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα. Η συσχέτιση αυτή μπορεί να ερμηνευτεί με τη βοήθεια της υπόθεσης του οξειδωτικού στρες. Η διαλείπουσα νυχτερινή υποξαιμία που λαμβάνει χώρα στην αποφρακτική άπνοια του ύπνου κατά τα πρώτα έτη της ζωής έχει αρνητική επίδραση σε επίπεδο ιστών. Συγκεκριμένα η διαλείπουσα νυχτερινή υποξαιμία οδηγεί στο σχηματισμό ελεύθερων ριζών οξυγόνου, ενεργοποιεί μεταγραφικούς παράγοντες που είναι ευαίσθητοι σε διεργασίες αναγωγής οξείδωσης και καταλήγει στην απελευθέρωση διαμεσολαβητών φλεγμονής και αυξημένη έκφραση μορίων προσκόλλησης στα κύτταρα του ενδοθηλίου και στα λευκοκύτταρα. Οι προαναφερθέντες μηχανισμοί έχουν ως συνέπεια την ανάπτυξη χρόνιας φλεγμονής, δυσλειτουργίας του ενδοθηλίου, διεργασιών δηλαδή που προηγούνται της ανάπτυξης αθηροσκλήρυνσης.Υπόθεση της παρούσας μελέτης ήταν ότι η διαλείπουσα υποξαιμία σχετίζεται μα αυξημένη αποβολή ουρικού οξέος λόγω αναερόβιο μεταβολισμού, κατανάλωσης ΑΤΡ και αποδόμησης της αδενοσίνης και αποβολή μικρών ποσοτήτων λευκωματίνης στα ούρα. Για την αποδοχή ή απόρριψη της παραπάνω υπόθεσης πραγματοποιήθηκε ο προσδιορισμός δυο παραμέτρων σε ασθενείς και μάρτυρες: 1) ο λόγος του ουρικού οξέος και κρεατινίνης σε πρωινό δείγμα ούρων (με διόρθωση για το ρυθμό σπειραματικής διήθησης) και 2) ο λόγος λευκωματίνης και κρεατινίνης ούρων σε πρωινό δείγμα ούρων.Τον πληθυσμό της μελέτης αποτέλεσε ένα σύνολο 251 παιδιών ηλικίας 2 έως 14 ετών και των δυο φύλων. Τα άτομα αυτά υποβλήθηκαν σε μελέτη ύπνου στο Εργαστήριο Διαταραχών Ύπνου της Πνευμονολογικής Κλινικής του Πανεπιστημίου Θεσσαλίας λόγω συμπτωμάτων αποφρακτικής διαταραχής στον ύπνο (καθ’ έξιν ροχαλητό, άπνοιες, εργώδη αναπνοή στον ύπνο) τουλάχιστον τους τελευταίους 6μήνες. Αρχικό δείγμα των 251 παιδιών χωρίστηκε σε δύο ομάδες μελέτης η πρώτη (n =123) για τον προσδιορισμό του ουρικού οξέος και η δεύτερη για την εκτίμηση της λευκωματινουρίας.Για όλα τα παιδιά συμπληρώθηκε ερωτηματολόγιο συμπτωμάτων αποφρακτικής άπνοιας. Στη συνέχεια όλα τα παιδιά υποβλήθηκαν σε πολυκαταγραφική μελέτη ύπνου και χωρίστηκαν σε τρεις ομάδες ανάλογα με τη βαρύτητα της αποφρακτικής άπνοιας (χωρίς αποφρακτική άπνοια, ήπιου βαθμού, μέτριου προς σοβαρού βαθμού )Πριν την πολυκαταγραφική μελέτη ύπνου έδιναν δείγμα ούρων ενώ μετά το πέρας της μελέτης λαμβανόταν αιμοληψία και έδιναν νέο δείγμα ούρων για τον προσδιορισμό του ουρικού οξέος και της λευκωματίνης. Ο ορός του αίματος και ούρων συντηρήθηκαν στους -700 C μέχρι την πραγματοποίηση των εργαστηριακών προσδιορισμών. Στο ληφθέν αίμα και ούρα μετρήθηκε κρεατινίνη, ουρικό οξύ και λευκωματίνη. Στη συνέχεια προσδιορίστηκε ο λόγος ουρικού οξέος και κρεατινίνης σε πρωινό δείγμα ούρων (με διόρθωση για το ρυθμό σπειραματικής διήθησης) σε ασθενείς και σε μάρτυρες καθώς και ο λόγος λευκωματίνης και κρεατινίνης ούρων σε πρωινό δείγμα ούρων σε ασθενείς και μάρτυρες (με χρήση μεθόδου ικανής να ανιχνεύσει μικρολευκωματινουρία). Από τη στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων προέκυψε ότι παιδιά με αποφρακτική υπνική άπνοια εμφανίζουν αυξημένη αποβολή ουρικού οξέος και αλβουμίνης σε πολύ μικρές συγκεντρώσεις .Από τα 123 παιδιά τα οποία ανήκαν στην πρώτη ομάδα και χρησιμοποιήθηκαν για τον προσδιορισμό του ουρικού οξέος τα 53 είχαν μέτριου προς σοβαρού βαθμού άπνοια ενώ τα 70 είχαν ήπιου βαθμού αποφρακτική άπνοια. Από τη στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων διαπιστώθηκε ότι η βαρύτητα της νυχτερινής υποξαιμίας που συνοδεύει την αποφρακτική διαταραχή της αναπνοής στον ύπνο έχει στατιστικά σημαντική επίδραση στην απέκκριση του ουρικού οξέος στα ούρα.Η δεύτερη ομάδα παιδιών η οποία μελετήθηκε ως προς την ύπαρξη μικρολευκωματινουρίας αποτελούταν από 129 παιδιά 27 από τα οποία είχαν μέτριου προς σοβαρού βαθμού αποφρακτική άπνοια, 71 ήπιου βαθμού αποφρακτική άπνοια ενώ 31 από αυτά αποτέλεσαν την ομάδα ελέγχουν.Από τη στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων δεν υπήρχε σοβαρή διαφορά ανάμεσα στις τρεις υποομάδες μελέτης ως προς το λόγο λευκωματίνης προς κρεατινίνη στα ούρα. Ωστόσο στατιστική ανάλυση με μονοπαραγοντική λογαριθμιστική παλινδρόμηση έδειξε ότι παιδιά με μέτριου προς σοβαρού βαθμού αποφρακτική άπνοια στον ύπνο, αλλά όχι αυτά με ήπιου βαθμού άπνοια είχαν σημαντικό κίνδυνο εμφάνισης αυξημένης λευκωματίνης στα ούρα. Ο κίνδυνος αυτός δεν μεταβλήθηκε μετά την προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο και την παχυσαρκία.Συμπερασματικά, η αποφρακτική διαταραχή της αναπνοής στον ύπνο σχετίζεται με αυξημένη απέκκριση ουρικού οξέος και λευκωματίνης δείκτες οι οποίοι θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για την ταυτοποίηση υποομάδων παιδιών με αποφρακτική άπνοια στον ύπνο που χρήζουν θεραπευτικής αντιμετώπισης.