Η επίδραση της χορήγησης κλαριθρομυκίνης κατά την έξαρση βρογχικού άσθματος επί της μεσοπρόθεσμης δραστηριότητας του άσθματος: μελέτη παρατήρησης

Abstract

Asthma exacerbations are major contributors to asthma morbidity and rather difficult to treat. There is inconclusive evidence that macrolide antibiotics may have an effect on asthma exacerbations through their antibacterial and/or anti-inflammatory properties. The aim of the study was to evaluate the efficacy of clarithromycin on medium-term asthma activity when given as an add-on therapy in children with acute asthma.This open randomized study included 40 school aged children, with intermittent or mild persistent asthma, presenting with an acute exacerbation. Children were randomised to receive 15 mg/kg of clarithromycin for 3-weeks, in addition to their regular (GINA-guided) exacerbation treatment. The microbial trigger of exacerbations was assessed by serology and PCR. Children were followed-up with diary cards for 12 weeks; lung function was assessed at entry, 3 and 12 weeks after the exacerbation. Children in the clarithromycin group had significantly more symptom-free days [78±2 vs. 69±6 days, p<0.00001] and less total number of periods with loss of control (9 vs. 19 respectively, p=0.013) during the follow up period, compared to controls. Moreover, treated children presented reduced duration of the index episode [5.0±1 vs. 7.5±1 days, p<0.00001]. Lung function did not differ between groups. When added to regular treatment, a 3-week course of clarithromycin was able to increase the number of symptom free days, reduce the number and/or severity of days with loss of control following the index episode and decrease the duration of the initial asthma exacerbation. This effect was apparently not related to an antibacterial action.

H έξαρση του βρογχικού άσθματος είναι η πιο συχνή αιτία νόσου στη παιδική ηλικία. Η πιο συχνή αιτία λοίμωξης της έξαρσης του βρογχικού άσθματος προκαλείται από λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού που τις περισσότερες φορές συνδέεται με τους αναπνευστικούς ιούς. Σε ένα μικρό ποσοστό των περιπτώσεων, οι άτυπες μορφές βακτηρίων, όπως το Mycoplasma pneumoniae και Chlamydophila pneumoniae εμπλέκονται στη κρίση του βρογχικού άσθματος. Οι μακρολίδες είναι αντιβιοτικά που επιδρούν στη θεραπεία των αναπνευστικών λοιμώξεων και πιο ειδικά σε λοιμώξεις που προκαλούνται από άτυπα βακτήρια. Μελέτες έδειξαν την ικανότητα των μακρολίδων στη θεραπεία της έξαρσης του βρογχικού άσθματος, καθώς και στη βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας σε ασθενείς που είχαν θετική PCR στα άτυπα βακτήρια. Έχει αποδειχθεί ότι το 50% των ασθενών με πρωτοεμφανιζόμενη έξαρση ασθματικής βρογχίτιδας είχαν νοσήσει από Mycoplasma Pneumoniae. Σκοπός μελέτης είναι η αποτελεσματικότητας της χορήγησης κλαριθρομυκίνης για 3 εβδομάδες, όταν αυτή χορηγείται ως συμπληρωματικό μέτρο στη θεραπεία έξαρσης ασθματικής βρογχίτιδας. Σε παιδιά που παρουσιάζουν τέτοια έξαρση, θα μελετηθεί η πιθανή μείωση των κλινικών συμπτωμάτων, αλλά και η πνευμονική λειτουργία στις 3 και 12 εβδομάδες. Οι μικροί ασθενείς της μελέτης προσκλήθηκαν να συμμετάσχουν σε μια μακροπρόθεσμη μελέτη παρακολούθησης. Είναι παιδιά που επισκέπτονταν είτε το Αλλεργιολογικό τμήμα είτε τα τακτικά ιατρεία της Παιδιατρική Κλινικής του Πανεπιστημίου Αθηνών. Καταγράφονται τα αποτελέσματα των δοκιμασιών Rast-test που έγιναν στο παρελθόν στα πλαίσια της τακτικής τους παρακολούθησης.. Σε περίπτωση έναρξης της κρίσης (με τα πρώτα συμπτώματα της έξαρσης του βρογχικού άσθματος), γινόταν επικοινωνία όπου, αφού δινόταν οι οδηγίες για άμεση αντιμετώπιση της κρίσης, το παιδί καλούταν στο τμήμα. Ανάλογα με τα κλινικά κριτήρια είτε χορηγόταν αγωγή για το σπίτι, είτε εισάγοταν στο νοσοκομείο. Η εισαγωγή βασιζόταν σε κλινικά κριτήρια και στη κρίση του υπεύθυνου ιατρού. Η εκτίμηση της βαρύτητας κρίσης βρογχικού άσθματος βασιζόταν στην GINA. Στη συνέχεια γινόταν λήψη κλινικών δειγμάτων (αντισώματα ορού και ρινικό έκπλυμα). Χορηγηγόταν θεραπεία κρίσης του βρογχικού άσθματος (σύμφωνα με τις διεθνείς ομοφωνίες της GINA). Η χορήγηση μακρολίδης (κλαριθρομυκίνης) γινόταν σύμφωνα με μια τυχαιοποιήμενη κλίμακα στην ενδεικνυόμενη δόση των 15mg/Kg για 3 εβδομάδες.Τέλος δινόταν στους γονείς/κηδεμόνες κάρτες καταγραφής των συμπτωμάτων τους καθώς και κάρτες για την καθημερινή καταγραφή των ροομετρήσεων η οποία περιλάμβανε τις διεθνείς ομοφωνίες της GINA και τη συνήθη πρακτική του τμήματοςΣυνολικά συμμετείχαν στην μελέτη 40 παιδιά τα οποία παρουσίασαν κρίση βρογχικού άσθματος. Από αυτά τα 18 ήταν αγόρια και τα 22 ήταν κορίτσια με μέση τιμή ηλικίας για τα παιδιά που έλαβαν κλαριθρομυκίνη 9,09 και για αυτά που δεν έλαβαν 8,44 (ρ=0,436). Από τα 40 παιδιά τα 18 έλαβαν κλαριθρομυκίνη και 22 δεν έλαβαν το φάρμακο της μελέτης. Στη σύγκριση στα προ της θεραπευτικής αγωγής προσέγγιση χαρακτηριστικά των παιδιών που έλαβαν ή δεν έλαβαν τη κλαριθρομυκίνη και μεταξύ των δυο ομάδων τόσο στα δημογραφικά όσο και στις αναφορές στα κλινικά χαρακτηριστικά δεν υπήρξε σημαντικά στατιστική διαφορά .Στο τέλος της περιόδου παρακολούθησης τα παιδιά που έλαβαν κλαριθρομυκίνη είχαν περισσότερες ημέρες ελεύθερες συμπτωμάτων σε σύγκριση με τα παιδιά που δεν έλαβαν [78 (2) vs 69(6) ημέρες αντίστοιχα,ρ=0,00001]. Η βελτίωση αυτή εμφανίστηκε νωρίς, δεδομένου ότι το ίδιο είχε ισχύ στις 3 και 6 εβδομάδες παρακολούθησης. Επιπλέον η ομάδα της κλαριθρομυκίνης είχε λιγότερο αριθμό υποτροπών σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου [1,5 (1) έναντι 2 (1), ρ=0,014]. Δεν υπήρξαν στατιστικά σημαντικές διαφορές όσο αφορά τις υποτροπές σε σχέση με το φύλο, το οικογενεικό ιστορικό ατοπίας, έκθεση σε καπνό, τον αριθμό των αδελφών στην οικογένεια και το προηγούμενο ιστορικό σοβαρότητας άσθματος μεταξύ των δυο ομάδων. Η μέση τιμή για τη διάρκεια της πρώτης κρίσης στα παιδιά που έλαβαν κλαριθρομυκίνη ήταν 5 ημέρες σε σχέση με τα παιδιά που δεν έλαβαν το φάρμακο 7,5 ημέρες. Η συνολική διάρκεια των νέων κρίσεων για τα παιδιά που έλαβαν κλαριθρομυκίνη ήταν σημαντικά λιγότερες σε σύγκριση με αυτά που δεν έλαβαν [0.5 (3) έναντι 7 (5) ημέρες αντίστοιχα, p<0.00001]. Η διάρκεια της πρώτης κρίσης ήταν σημαντικά μικρότερη σε σχέση με τα παιδιά που δεν έλαβαν κλαριθρομυκίνη (p< 0.00001). Τα παιδιά που έλαβαν κλαριθρομυκίνη είχαν λίγοτερες κρίσεις αριθμητικά σε σύγκριση με τα παιδιά που δεν έλαβαν κλαριθρομυκίνη (9 έναντι 19 κρίσεις αντίστοιχα, p=0.013). Τα παιδιά που έλαβαν θεραπεία με κλαριθρομυκίνη είχαν 6,33 φορές μικρότερη πιθανότητα να παρουσιάσουν επόμενες υποτροπές σε σύγκριση με εκείνα τα παιδιά δεν έλαβαν το φάρμακο της μελέτης. Ατοπικά και μη ατοπικά παιδιά παρουσίασαν παρόμοια συμπτώματα χωρίς στατιστική σημαντική διαφορά όσο αφορά τις ημέρες ελεύθερες συμπτωμάτων [ 73 (8,5) έναντι 72,5 (9,5), ρ=0,956], τη διάρκεια των εξάρσεων [ 10,5 (8,5) έναντι 11,5 (8),ρ=0,903] και τον αριθμό υποτροπών [ 2 (0,5) έναντι 2 (1,5), ρ=0,632]. Η εκτίμηση της πνευμονικής λειτουργίας της FEV1 πριν την βρογχοδιαστολή δεν υπήρξε σταστιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δυο ομάδων στις 0, 3 και 12 εδβομάδων. Αν και υπήρξε σημαντική αντιστροφή μετά τη βρογχοδιαστολή σε όλα τα χρονικά διαστήματα που γινόταν ο έλεγχος και στις δυο ομάδες. Επιπλέον, δεν υπήρξαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ ατοπικών και μη ατοπικών παιδών για το διάστημα που έγιναν οι μετρήσεις. Η εκτίμηση της μέτρησης της PEF για τους ασθενείς των δυο ομάδων τόσο στην έναρξη της έξαρσης όσο και στις τυχόν υποτροπές διέφεραν στατιστικά σημαντικά. Υπήρξε σημαντική διαφορά στη τιμή της PEF μεταξύ της ομάδας που έλαβε κλαριθρομυκίνη και της ομάδας ελέγχου (214,7±49,1 ml/sec έναντι 275±83,7 ml/sec, αντίστοιχα, ρ=0,032) στην πρώτη έξαρση, ωστόσο δεν υπήρξε σημαντική στατιστική διαφορά για στις επόμενες υποτροπές (240.4±77.5 ml/sec έναντι 295.8±87.8 ml/sec, αντίστοιχα, p-value=0.107).Συνολικά τα ρινικά εκπλύματα ήταν θετικά για ένα μικροοργανισμό σε 26/40 παιδιά (65%), περιλαμβανομένων 18 ρινοιούς (8/18 από την ομάδα που έλαβε το φάρμακο της μελέτης και 10/22 απο την ομάδα του ελέγχου), 3 αδενοιούς, 2 για μυκόπλασμα της πνευμονίας, 2 παραγρίπης, 1 αναπνευστικό συγκυτιακό ιό (RSV) και κανένα απο τα χλαμύδια της πνευμονίας. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Το Μycoplasma pneumoniae και τα Chlamydia Pneumoniae μπορεί να παίζουν ρόλο στην παθογένεια των αναπνευστικών αεραγωγών, προκαλούν μακροχρόνια βλάβη στην λειτουργία των αεραγωγών ακόμη και σε ασυμπτωματικά παιδιά. Τα άτυπα βακτήρια ενοχοποιούνται για την εμφάνιση του άσθματος και συριγμού σε παιδιά με οικογενειακό ιστορικό ατοπίας και σε παιδιά που τα συμπτώματα τους δεν ελέγχονται επαρκώς από τα κορτικοστεροειδή.Η θεραπεία για την έξαρση του βρογχικού άσθματος παραμένει αμετάβλητη εδώ για αρκετά χρόνια. Οι μακρολίδες σήμερα περιλαμβάνονται μεταξύ των συνιστώμενων θεραπειών για την έξαρση του βρογχικού άσθματος ή χρόνιου άσθματος, αν και η αρχική εμπειρία στη θεραπεία του άσθματος με μακρολίδες χρονολογείται πάνω από 40 χρόνια.Πολλές κλινικές μελέτες υποστηρίζουν ότι οι μακρολίδες πέρα από τον αντιμικροβιακό μηχανισμό έχουν και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες σε ασθενείς με άσθμα. Πρόσφατες μελέτες υποστηρίζουν ότι οι μακρολίδες θα μπορούσαν να συμβάλλουν στη μείωση της δόσης των κορτικοστεροειδών σε ασθενείς που εξαρτώνται από την συστηματική χορήγηση τους καθώς και τη μείωση της βρογχικής υπεραπαντητικότητας . Οι μακρολίδες και συγκεκριμένα η κλαριθρομυκίνη, αν χορηγηθεί στη μισή από την συνηθισμένη δόση, στην έξαρση του βροχγικού άσθματος, για 3 εβδομάδες μπορεί να μειώσει τη διάρκεια της έξαρσης και της μεσοπρόθεσμης βαρύτητα της νόσου, σε ασθματικά παιδιά.