Simulation of flow and deposition of drug delivery carriers in the respiratory tract

Abstract

The transfer and deposition of particles in the respiratory system is of majorinterest to the scientific and medical community in terms of the development oftargeted drug delivery formulations but also due to the increasing concerns over thepotential toxicity of natural and engineered particles. Experimental and theoreticalworks have focused on different regions of the respiratory system, e.g.,oropharyngeal, nasal, pulmonary, and alveolar regions, where many aspects ofparticle penetration and deposition have been investigated. However, several issuesremain to be elucidated including the deposition of non-spherical particles and fibres,particle dispersion and aggregation, changes in particle size and shape and finally thefate of deposited particles (e.g., reactivity and penetration) and their impact onbiological systems.Traditional research methodologies into biological systems such as the humannasal cavity have always been challenging due to its invasive nature. With theincrease of computer power and advancement of modeling software, the study ofturbulent gas-particle flow problems using computational fluid dynamics (CFD)techniques is gradually becoming attractive in the engineering field. Alternatives forhuman subjects have involved replicate casts to study the fluid dynamics as well asgas-particle flows for therapeutic and toxicology studies. Recent advances in themedical imaging field have allowed the reconstruction of a computational model forfluid dynamics analysis of the nasal cavity from computerized tomography (CT)scans. The locally constrained watershed approach was used for the imagesegmentation to acquire a cloud of data points from CT, which formed the basis forthe surfaces. The final step involved creating the volumes and a computational mesh.Two basic CFD approaches are used to simulate the gas-particle flow, i.e. theEulerian-Lagrangian model and the Eulerian- Eulerian model. The aim of this thesis istwo-fold: i) to investigate the performance of both the Eulerian-Lagrangian model andthe Eulerian-Eulerian model to simulate the turbulent gas-particle flow; ii) toinvestigate the airflows and contaminant particle flows using the Eulerian-Lagrangianmodel.Specifically a theoretical investigation on flow, particle motion, and deposition inthe respiratory system is reported. A computational model of the respiratory system is developed comprised of nine sequential computational blocks corresponding to thenasal cavity, the pharyngo-trachea, and a series of branches of the pulmonary system,each of these blocks investigated explicitly. The airflow was first simulated anddetailed airflow structures such as local vortices, wall shear stresses, and pressuredrop and flow distribution were obtained. Airflow during steady-state inhalationinside the human respiratory system was determined using computational fluiddynamics (CFD) for inlet velocities, vin = 1-20 m/s, corresponding to inhalation flowrates of 9 to 180 L/min, and particle deposition was examined in detail for particlesizes, D=1-20μm. Local deposition efficiencies as well as spatial distribution ofdeposited particles were found to be strongly dependent on the particle size andvolumetric flow rate.

Η μεταφορά και η εναπόθεση σωματιδίων στο αναπνευστικό σύστημα αποτελείμείζονος ενδιαφέροντος από επιστημονική και ιατρική άποψη, τόσο για την ανάπτυξητης στοχευόμενης χορήγησης φαρμάκων, όσο και για την πιθανή τοξικότητα τωνσωματιδίων. Πειραματικές και θεωρητικές μελέτες έχουν επικεντρωθεί σε διάφορεςπεριοχές του αναπνευστικού συστήματος, π.χ., στοματοφαρυγγική, ρινική,πνευμονική και κυψελιδική περιοχή, όπου έχει μελετηθεί η διείσδυση τωνσωματιδίων και η εναπόθεσή τους. Ωστόσο, αρκετά ζητήματα παραμένουν προςδιευκρίνιση συμπεριλαμβανομένου και της εναπόθεσης μη σφαιρικών σωματιδίωνκαι ίνες, τη διασπορά των σωματιδίων και τη συσσωμάτωση, τις αλλαγές στο μέγεθοςτων σωματιδίων και το σχήμα, την τύχη των εναποτιθέμενων σωματιδίων (π.χ.,αντιδραστικότητα, διείσδυση), καθώς και το αντίκτυπο που θα έχουν στα βιολογικάσυστήματα.Μέθοδοι έρευνας σε βιολογικά συστήματα, όπως το αναπνευστικό σύστημα τουανθρώπου πάντα αποτελούσε πρόκληση για έρευνα. Με την αύξηση τηςυπολογιστικής ισχύος και την εξέλιξη του λογισμικού μοντελοποίησης, η μελέτη τηςτυρβώδης ροής σε προβλήματα ροής αέρα και σωματιδίων με τη χρήσηυπολογιστικής ρευστοδυναμικής (CFD) αποκτά όλο και περισσότερη σημασία. Γιατην προσομοίωση της ροής του αέρα-σωματιδίων χρησιμοποιούνται δύο βασικάμοντέλα του CFD. του Eulerian-Lagrangian και του Eulerian- Eulerian. Μέσω τηςαπεικόνισης ανθρώπινων οργάνων, μελετάται η δυναμική των ρευστών, καθώς και οιροές αερίου-σωματιδίων για θεραπευτικές και τοξικολογικές μελέτες. Οι πρόσφατεςεξελίξεις στον τομέα της ιατρικής απεικόνισης, έχουν επιτρέψει την ανοικοδόμησηενός υπολογιστικού μοντέλου για την ανάλυση της δυναμικής του αναπνευστικούσυστήματος μέσω της αξονικής τομογραφίας (CT). Με αυτή, γίνεται απεικόνιση τουμοντέλου από μια πληθώρα σημείων, η οποία θα αποτελέσει τη βάση για τηδημιουργία της επιφάνειας. Το τελευταίο βήμα είναι η δημιουργία όγκων και τουπολογιστικό πλέγμα.Ο σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η μελέτη της απόδοσης των μοντέλων τουEulerian-Lagrangian και του Eulerian-Eulerian για την προσομοίωση της τυρβώδηςροής των αερίων-σωματιδίων καθώς και της μελέτης του ρεύματος του αέρα και την πρόσμειξη των ροών των σωματιδίων, χρησιμοποιώντας το μοντέλο Eulerian-Lagrangian.Συγκεκριμένα, γίνεται μια θεωρητική μελέτη της ροής, της κίνησης τωνσωματιδίων και της εναπόθεσής τους στο αναπνευστικό σύστημα. Το υπολογιστικόμοντέλο του αναπνευστικού συστήματος που έχει αναπτυχθεί αποτελείται από εννέαδιαδοχικά υπολογιστικά τμήματα που αντιστοιχεί στη ρινική κοιλότητα, το φάρυγγα-τραχεία και μια σειρά από κλάδους του πνευμονικού συστήματος όπου το καθένα απόαυτά τα τμήματα έχουν μελετηθεί αναλυτικά. Η πρώτη προσομοίωση ήταν η ροή τουαέρα και οι λεπτομερείς περιγραφές αυτής, ενώ στη συνέχεια μελετήθηκαν οι τοπικέςδίνες, η διατμητική επιφάνεια, η πτώση πίεσης και η κατανομή της ροής. Η ροή τουαέρα κατά την εισπνοή σε σταθερή κατάσταση μέσα στο ανθρώπινο αναπνευστικόσύστημα καθορίστηκε με τη χρήση υπολογιστικής ρευστοδυναμικής (CFD) γιαταχύτητες εισόδου, vin = 1-20m/s, που αντιστοιχεί σε ταχύτητες ροής εισπνοής των 9έως 180 L/min και η εναπόθεση σωματιδίων έχει εξεταστεί λεπτομερώς για μέγεθοςσωματιδίων, D = 1-20μm. Τοπικές βελτιώσεις της αποτελεσματικότητας εναπόθεσηςκαθώς και η χωρική κατανομή των εναπομενόντων σωματιδίων διαπιστώθηκε ότιείναι εξαρτώμενη σε μεγάλο βαθμό από το μέγεθος των σωματιδίων και τηνογκομετρική παροχή.