Μελέτη αγγειογέννεσης και οστικού μεταβολισμού στη μακροσφαιριναιμία waldenstrom

Abstract

Introduction: Waldenstrom macroglobulinemia (WM) is a rare lymphoplasmacytoid lymphoma characterized by the production and serum secretion of IgM monoclonal immunoglobulin. Many studies in the past have focused on disease’s biology, disease’s therapy and possible prognostic factors. However, only few studies have raised concern about disease’s angiogenesis and bone metabolism, before and after administration of therapy and about their impact on disease’s response and prognosis.Patients and methods: We studied 122 patients with Waldenstrom macroglobulinemia, asymptomatic Waldenstrom and IgM MGUS with median age of 68 years. We analyzed their blood serum and their bone marrow biopsies. Data have been statistically analyzed with univariate and multivariate analysis with cox regression analysis, in order to determine factors that may affect patients’ survival. We also studied correlations among levels of serum cytokines, bone marrow microvessel density and bone marrow number of PGM1+ cells with disease biology, disease free survival and additional clinical and laboratory findings.Results. Median survival has been 72 months and PFS 67 months. Increased levels of MIP-1a were associated with shorter PFS and were connected to increased bone marrow MVD. Patients with active Waldenstrom appeared alterations in cytokines serum levels and in bone marrow associated with disease activity, in contrast to patient with IgM MGUS or controls. Conclusions. Our data demonstrate that serum MIP-1a , angiopoietin-2, sRANKL and other cytokines correlate with increased disease activity. Increased bone marrow microvessel density and increased bone marrow PGM1 number also correlate with increased disease activity, thus been lower in patients with IgM MGUS and asymptomatic waldenstrom. Additional studies with antiangiogenic agents may affect disease biology and evolution, thus affecting patients OS and PFS

Εισαγωγή: Η μακροσφαιριναιμία Waldenstrom (WM) αποτελεί ένα σπάνιο λεμφοπλασματοκυτταροειδές λέμφωμα που χαρακτηρίζεται από την παραγωγή και την έκκριση στον ορό μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνης Μ στον ορό. Αρκετές μελέτες στο παρελθόν έχουν ασχοληθεί με την βιολογία της νόσου, την θεραπεία και πιθανούς προγνωστικούς παράγοντες για την νόσο. Ωστόσο ελάχιστες από αυτές αφορούσαν την αγγειογέννεση και τον οστικό μεταβολισμό σε ασθενείς με νόσο, πριν και μετά την λήψη θεραπευτικής αγωγής, καθώς και την συσχέτισή τους με την ανταπόκριση της νόσου στη θεραπευτική αγωγή και την πρόγνωση της νόσουΑσθενείς και μεθοδολογία: Η μελέτη μας περιελάμβανε μετρήσεις σε συνολικά 122 ασθενείς με συμπτωματική μακροσφαιριναιμία, ασυμπτωματική μακροσφαιριναιμία και IgM MGUS με διάμεση ηλικία 68 έτη. Στους ασθενείς αυτούς έγιναν μετρήσεις στον ορό του αίματος τους και στις οστεομυελικές τους βιοψίες. Ακολούθησε μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση με την στατιστική μέθοδο Cox για τον καθορισμό παραγόντων με ανεξάρτητη προγνωστική αξία για την επιβίωση των ασθενών. Μελετήθηκαν οι συσχετίσεις μεταξύ των επιπέδων των κυτταροκινών στον ορό, της μκροαγγειακής πυκνότητας στον μυελό και του αριθμού των PGM 1+ κυττάρων στον μυελό με την βιολογική συμπεριφορά της νόσου, το χρονικό διάστημα ελεύθερο νόσου και άλλα κλινικά και εργαστηριακά ευρύματα.Αποτελέσματα: Η συνολική διάμεση επιβίωση ήταν 72 μήνες και το χρονικό διάστημα ελέυθερο νόσου 67 μήνες. Τα αυξημένα επίπεδα κυτταροκινών όπως η MIP-1a (CCL-3) συσχετίσθηκαν με φτωχότερο χρονικό διάστημα ελεύθερο νόσου (PFS) και μεταξύ τους, όπως η συσχέτιση MIP-1a μικροαγγειακής πυκνότητας (MVD) στον μυελό των ασθενών. Οι ασθενείς με ενεργό Waldenstrom είχαν μεταβολές στα επίπεδα των κυτταροκινών στον ορό και στον μυελό των οστών σχετιζόμενες με την ενεργότητα της νόσου, σε αντίθεση με ασθενείς με IgM MGUS ή υγιείς μάρτυρες.Συμπεράσματα: Τα ευρήματα της μελέτης μας αναδεικνύουν την, MIP-1a αγγειοποιητίνη 2, τον sRANKL και τους άλλους παράγοντες ως παράγοντες αυξημένης ενεργότητας νόσου. Η αυξημένη μικροαγγειακή πυκνότητα και ο αυξημένος αριθμός μακροφάγων συνδέεται με την αυξημένη ενεργότητα της νόσου, κάτι που φαίνεται και από το γεγονός ότι είναι ελαττωμένη σε ασθενείς με IgM MGUS και ασυμπτωματικό Waldenstrom. Περαιτέρω μελέτες με αντιαγγειογεννετική αγωγή μπορεί να επιρρεάσουν την βιολογική συμπεριφορά και την εξέλιξη της νόσου επιρρεάζοντας το χρονικό διάστημα ελεύθερο νόσου και την ολική επιβίωση των ασθενών με μακροσφαιριναιμία.