Προγνωστική αξία των επιπέδων των διαλυτών υποδοχέων των κυτταροκινών IL-1, IL-6, IGF-1, VEGF-1 στον ορό ασθενών με πολλαπλούν μυέλωμα

Abstract

Το ΠΜ αποτελεί κακοήθεια Β κυτταρικής σειράς, που χαρακτηρίζεται από διήθηση του μυελού των οστών από κακοήθη πλασματοκύτταρα. Η νόσος συνοδεύεται από παραγωγή μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνης και οστεολυτικές βλάβες. Τα τελευταία χρόνια ερευνάται ιδιαίτερα ο ρόλος των κυτταροκινών στον πολλαπλασιασμό, επιβίωση και ανθεκτικότητα στη θεραπεία των κυττάρων αυτών. Ο ρυθμιστικός ρόλος των κυτταροκινών απέναντι στα κύτταρα - στόχος τους επιτυγχάνεται μέσω των υποδοχέων τους στη κυτταρική μεμβράνη. Πολλές μελέτες έχουν καταδείξει επίσης την ύπαρξη διαλυτής μορφής πολλών υποδοχέων των κυτταροκινών. Οι διαλυτοί υποδοχείς προκύπτουν από την πρωτεολυτική διάσπαση των προσαρτημένων στη κυτταρική μεμβράνη υποδοχέων ή/ και από τη μετάφραση εναλλακτικά spliced mRNA, διαφορετικών από εκείνα που κωδικοποιούν τους πλήρους μήκους μεμβρανικούς υποδοχείς. Αυτές οι πρωτεΐνες απελευθερώνονται από τα κύτταρα και αναγνωρίζονται ως ΔΥΚ μέσα στα βιολογικά υγρά. Από λειτουργικής σκοπιάς, οι ΔΥΚ έχουν την ικανότητα να επηρεάσουν, in vivo, τα εξωκυττάρια επίπεδα των κυτταροκινών τους, και σε πολλές περιπτώσεις να δράσουν ανταγωνιστικά, ως ανασταλτές των αντίστοιχων μεμβρανικών υποδοχέων των κυτταροκινών ή ευωδοτικά, ως ενισχυτές της δράσης των αντίστοιχων κυτταροκινών. Αυτές οι ιδιότητες, έχουν οδηγήσει στην αντίληψη ότι η παραγωγή των ΔΥΚ αποτελεί έναν φυσικό ρυθμιστικό μηχανισμό της δραστηριότητας των κυτταροκινών. Σκοπός της εργασίας είναι η μελέτη των επιπέδων των ΔΥ των IL-1β (sIL-1βR), IL- 6 (sIL-6R), IGF-1 (sIGF-1R), VEGF (sVEGF-1R) στον ορό ασθενών με ΠΜ, και συσχέτισή τους με τη διάγνωση, πρόοδο και έκβαση της νόσου. Η ανοσοενζυμική μέθοδος ELISA χρησιμοποιήθηκε για τη μέτρηση των επιπέδων των ΔΥΚ στον ορό 42 ασθενών με ΠΜ, κατά τη διάγνωση της νόσου, και στη συνέχεια ανά τρίμηνο για ένα χρόνο. Οι μετρήσεις αυτές συγκρίθηκαν με εκείνες 50 υγιών μαρτύρων και συσχετίστηκαν με άλλους γνωστούς προγνωστικούς δείκτες της νόσου, όπως το φύλο, η ηλικία, η νεφρική λειτουργία, οι σταδιοποιήσεις κατά Durie-Salmon και ISS, η οστική νόσος, τα επίπεδα ασβεστίου ορού, LDH, αλβουμίνης, CRP και β2-m καθώς επίσης η ΤΚΕ, η διήθηση μυελού των οστών και τα επίπεδα μονοκλωνικής πρωτεΐνης ορού και ούρων. Η σύγκριση των επιπέδων των sIL-1βR και sIL-6R μεταξύ ασθενών και υγιών μαρτύρων ανέδειξε σημαντικά υψηλότερα τα επίπεδα των ασθενών, αποδίδοντας για 1η φορά στον sIL-1βR ρόλο δείκτη στη διάγνωση του ΠΜ και επιβεβαιώνοντας δεδομένα άλλων μελετών σχετικά με τον sIL-6R. Μελετώντας την ανά τρίμηνο μεταβολή των επιπέδων των sIL-1βR, sIL-6R, sIGF-1R, sVEGF-1R των ασθενών, σε σχέση με τους προαναφερθέντες προγνωστικούς δείκτες της νόσου, στατιστικώς σημαντικά αναδείχτηκαν το ISS στάδιο για τον sIL-1βR, ο χρόνος και τα επίπεδα της β2-μικροσφαιρίνης για τον sIL-6R, ο τύπος της νόσου ( ΠΜ ελαφρών αλυσίδων έναντι IgG) και οι μεταβολές του sIL-1βR για τον sVEGF-1R. Τέλος, το φύλο, η νεφρική λειτουργία (Durie - Salmon B έναντι A), και οι μεταβολές των επιπέδων του sIL-6R σχετίστηκαν σημαντικά με τις μεταβολές του sIGF-1R. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης των ασθενών ήταν 31 μήνες, (εύρος 3-57). Σε αυτό το διάστημα παρατηρήθηκαν 18 θάνατοι. Ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης ήταν 48 μήνες. Το 75% των ασθενών ζούσαν τον 1ο χρόνο μετά τη διάγνωση, ενώ η διετής ολική επιβίωση ήταν 67%. Η ολική επιβίωση συσχετίστηκε σημαντικά με τα επίπεδα της β2-μικροσφαιρίνης και του sIL-1βR κατά τη διάγνωση. Αντίστοιχα, η επιβίωση χωρίς πρόοδο νόσου εκτιμήθηκε σε 36 ασθενείς που παρέμειναν σε παρακολούθηση για διάμεσο χρόνο 37 μήνες (εύρος 3 - 62). Παρατηρήθηκαν 25 υποτροπές / εξέλιξη νόσου και 5 θάνατοι. Η διάμεση επιβίωση χωρίς πρόοδο νόσου ήταν 12 μήνες, (εύρος 0.2 - 42). Στατιστικώς σημαντική φάνηκε η ανταπόκριση στη θεραπεία εφόδου. Εκτιμήθηκε επίσης η επιβίωση χωρίς πρόοδο νόσου μετά από την αυτόλογη μεταμόσχευση (Αυτο-ΜΑΚ) για τους 11 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση εντός του 1ου χρόνου από τη διάγνωση της νόσου. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης μετά την Αυτο-ΜΑΚ ήταν 40 μήνες, (εύρος 11 - 56). Στο διάστημα αυτό 9 ασθενείς υποτροπίασαν, 2 παρέμειναν σε ύφεση, ενώ δεν παρατηρήθηκε κανένας θάνατος. Ο διάμεσος χρόνος υποτροπής μετά από Αυτο-ΜΑΚ ήταν 24 μήνες, (εύρος: 0.2 - 36). Και εδώ στατιστικώς σημαντική ανεδείχθη η ανταπόκριση στη θεραπεία εφόδου. Οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε Αυτο-ΜΑΚ στον 1ο χρόνο από τη διάγνωση δεν παρουσίασαν βελτιωμένη στατιστικά επιβίωση χωρίς πρόοδο νόσου συγκρινόμενοι με εκείνους που δεν έλαβαν μεγαθεραπεία και Αυτο- ΜΑΚ. Αντίθετα, εμφάνισαν σημαντικά καλύτερη ολική επιβίωση σε σχέση με εκείνους που δεν μεταμοσχεύτηκαν. Συμπεράσματα: Σημαντική διαφορά μεταξύ ασθενών και υγιών μαρτύρων αφορούσε στα επίπεδα των ΔΥ sIL-1βR και sIL-6R, εύρημα που υποστηρίζει τη χρησιμοποίησή τους ως δείκτες διάγνωσης του ΠΜ. Οι μεταβολές του sIL-1βR σχετίστηκαν με το κατά ISS στάδιο της νόσου, ενώ τα επίπεδά του στη διάγνωση με την ολική επιβίωση. Έτσι, η εργασία μας για 1η φορά στη βιβλιογραφία, αναδεικνύει τον sIL-1βR σε σημαντικό δείκτη του ΠΜ. Στη μελέτη μας επιβεβαιώθηκε η αξία των κλασικών προγνωστικών δεικτών του ΠΜ, ενώ οι sIGF-1R και sVEGF- 1R δεν συνδέθηκαν με την πορεία και έκβαση της νόσου. Αυτό πιθανώς να οφείλεται στη φύση των συγκεκριμένων υποδοχέων, στον αριθμό των ασθενών ή στην ετερογένεια της νόσου, αλλά ακόμη και στο γεγονός ότι παράγοντες που εμπλέκονται στην παθοφυσιολογία της νόσου δεν έχουν υποχρεωτικά προγνωστική αξία για την πορεία της.