Η επίδραση της μείωσης του προφορτίου στην θεραπεία καρδιακής ανακοπής ασφυκτικής αιτιολογίας

Abstract

Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες των διεθνών οργανισμών αναζωογόνησης, η αδρεναλίνη αποτελεί το φάρμακο επιλογής στην ΚΑΑ μετά από ασφυξία. Η αδρεναλίνη είναι ένας μικτός αδρενεργικός αγωνιστής, που δρα στους α- και β- αδρενεργικούς υποδοχείς⁽¹⁶¹⁾. Η διέγερση των α- αδρενεργικών υποδοχέων προκαλεί περιφερική αγγειοσύσπαση και εμποδίζει την αγγειακή κατάρρευση⁽¹⁶²⁾ με συνέπεια την αύξηση της ΠΠΣΑ κατά την διάρκεια των ΘΣ⁽⁴⁴⁾. Με αυτόν τον τρόπο διατηρείται μια σχετική ροή αίματος και παροχή οξυγόνου στο μυοκάρδιο. Η β- αδρενεργική δράση της αδρεναλίνης αυξάνει την κατανάλωση οξυγόνου από το μυοκάρδιο⁽⁵⁷⁾ και είναι υπεύθυνη για τον αυξημένο αριθμό εμφάνισης αρρυθμιών μετά από την ανάκτηση της αυτόματης κυκλοφορίας. Παράλληλα, η β- αδρενεργική δράση σχετίζεται με κακή λειτουργία της αριστερής κοιλίας μετά την αναζωογόνηση⁽¹⁴⁷’¹⁶³⁾. Η διέγερση των α1- αδρενεργικών υποδοχέων μπορεί να οδηγήσει σε δυσμενή νευρολογική έκβαση μετά από ΚΑ ασφυκτικής αιτιολογίας. Η αδρεναλίνη μέσω της α1 δράσης της προκαλεί περιφερική αγγειοσύσπαση και αυξάνει την πίεση πλήρωσης των εγκεφαλικών αγγείων⁽¹⁶⁴⁾. Ωστόσο, σε επίπεδο μικροκυκλοφορίας μπορεί να μειώσει την εγκεφαλική αιματική ροή και να οδηγήσει σε εγκεφαλική ισχαιμία και κακή νευρολογική έκβαση μετά από ΚΑ⁽⁸⁹’¹⁵²⁾. Η βαζοπρεσίνη είναι ένα ενδογενές πεπτίδιο που μέσω των V1 υποδοχέων προκαλεί εκλεκτική αγγειοσύσπαση σε μη ζωτικά όργανα και αυξάνει την αιματική ροή προς το μυοκάρδιο και τον εγκέφαλο ⁽⁸⁹⁾. Η βαζοπρεσίνη μέσω των V2 υποδοχέων προκαλεί αγγειοδιαστολή στα στεφανιαία αγγεία⁽¹⁶⁵⁾ καθώς επίσης και στα εγκεφαλικά αγγεία⁽⁶⁸’¹⁶⁶⁾. Μελέτες έχουν δείξει πως η βαζοπρεσίνη είναι πιο ανθεκτική από την αδρεναλίνη σε οξεωτικό περιβάλλον όπως αυτό της ασφυξίας⁽⁸⁷’¹⁶⁷⁾. Για τους παραπάνω λόγους είναι λογικό να υποθέσουμε, ότι η συγχορήγηση δύο ισχυρών αγγειοσυσπαστικών είναι ικανή να οδηγήσει σε περαιτέρω αύξηση της ΠΠΣΑ λόγω αγγειοσύσπασης και να βελτιώσει το ποσοστό επιτυχούς αναζωογόνησης. Παράλληλα, η αγγειοδιασταλτική δράση της βασοπρεσίνης στην εγκεφαλική κυκλοφορία ίσως αυξήσει την εγκεφαλική αιματική ροή και βελτιώσει την νευρολογική έκβαση. Η νιτρογλυκερίνη είναι ένας ισχυρός αγγειοδιασταλτικός παράγοντας που δρα τόσο στα στεφανιαία αγγεία ⁽¹⁶⁸⁾ όσο και στα εγκεφαλικά αγγεία⁽¹⁶⁹’¹⁷⁰’¹⁷¹⁾. Τα δεδομένα σχετικά με τη χορήγηση του συνδυασμού αδρεναλίνης-βαζοπρεσίνης-νιτρογλυκερίνης είναι εξαιρετικά περιορισμένα. Σε μια μελέτη κατά την οποία χορηγήθηκε ο συνδυασμός βαζοπρεσίνης και νιτρογλυκερίνης σε ασφυκτικό πειραματικό μοντέλο παρατηρήθηκε αυξημένη αιματική ροή στο ενδοκάρδιο ⁽¹¹⁷⁾. Σε μιαν άλλη μελέτη παρατηρήθηκαν αυξημένα ποσοστά επιβίωσης ⁽¹¹⁸⁾. Στη βιβλιογραφία εντοπίζουμε μόνο μία πειραματική μελέτη σε μοντέλο ΚΜ που δείχνει ότι η συγχορήγηση νιτρογλυκερίνης με αδρεναλίνη και βαζοπρεσίνη δεν βελτίωσε στατιστικώς σημαντικά την ανάκτηση αυτόματης κυκλοφορίας, βελτίωσε όμως την ΠΠΣΑ και την αιμάτωση των ζωτικών οργάνων ⁽¹²⁰⁾. Με αυτό το σκεπτικό, δημιουργήθηκε ένα πειραματικό πρωτόκολλο ασφυξίας όπου διερευνήθηκε εάν η συγχορήγηση αδρεναλίνης - βαζοπρεσίνης θα αύξανε τα ποσοστά ανάκτησης αυτόματης κυκλοφορίας και θα βελτίωνε την νευρολογική έκβαση σε σχέση μόνο με την χορήγηση αδρεναλίνης. Παράλληλα, διερευνήθηκε κατά πόσο η συγχορήγηση ενός αγγειοδιασταλτικού όπως η νιτρογλυκερίνη με δύο ισχυρά αγγειοσυσπαστικά θα μπορούσε να αμβλύνει τις όποιες προκύπτουσες ανεπιθύμητες ενέργειες, να επηρεάσει τα ποσοστά ανάκτησης αυτόματης κυκλοφορίας και να βελτιώσει την νευρολογική έκβαση. Οι μελέτες συγχορήγησης αδρεναλίνης - βαζοπρεσίνης κατά την ΚΑΑ μετά από ασφυξία είναι πολύ περιορισμένες σε αριθμό. Ορισμένες μελέτες αποδεικνύουν πως ο συνδυασμός των δύο φαρμάκων μπορεί να είναι πιο αποτελεσματικός σε σχέση μόνο με την αδρεναλίνη ⁽⁹⁰⁾. Πειραματικές μελέτες σε χοίρους έδειξαν πως η χορήγηση βαζοπρεσίνης σε συνδυασμό με αδρεναλίνη βελτίωσε σε στατιστικά σημαντικό βαθμό την ανάκτηση της αυτόματης κυκλοφορίας⁽⁷⁹’¹⁷²⁾. Ωστόσο υπάρχουν μελέτες που δείχνουν πως ο συνδυασμός μειώνει την εγκεφαλική αιματική ροή και οδηγεί σε κακή νευρολογική έκβαση, παρά τα υψηλά ποσοστά ανάκτησης αυτόματης κυκλοφορίας⁽⁸⁸’⁸⁹’⁹⁰⁾. Η μελέτη της παρούσας διδακτορικής διατριβής ανέδειξε ότι η βαζοπρεσίνη συγχορηγούμενη με αδρεναλίνη δεν αυξάνει τα ποσοστά ανάκτησης αυτόματης κυκλοφορίας παρά τις αυξημένες τιμές ΠΠΣΑ στο 1ο λεπτό της ΚΑΑ. Ωστόσο, παρατηρήθηκε καλύτερη νευρολογική έκβαση στα ζώα που έλαβαν αδρεναλίνη και βαζοπρεσίνη, όπως επίσης και καλύτερο ιστοπαθολογικό αποτέλεσμα σε σχέση με την χορήγηση μόνο αδρεναλίνης. Η ΠΠΣΑ αποτελεί το σημαντικότερο παράγοντα προκειμένου να επιτευχθεί η ανάκτηση αυτόματης κυκλοφορίας σε διάφορα ασφυκτικά πειραματικά μοντέλα⁽¹⁷³⁾. Σε αυτήν την μελέτη η συγχορήγηση βαζοπρεσίνης με αδρεναλίνη δε βελτίωσε στατιστικώς σημαντικά την ανάκτηση αυτόματης κυκλοφορίας, βελτίωσε όμως την ΠΠΣΑ και την αιμάτωση των ζωτικών οργάνων. Επειδή η αύξηση της ΠΠΣΑ ήταν στατιστικά σημαντική μόνο κατά το πρώτο λεπτό της ΚΑΑ στην ομάδα που έλαβε αδρεναλίνη και βαζοπρεσίνη, το ποσοστό ανάκτησης της αυτόματης κυκλοφορίας δεν αυξήθηκε σημαντικά. Πιστεύουμε πως για αυτό ευθύνεται η μικρή δόση της βαζοπρεσίνης(0.4 U/kg). Η ταυτόχρονη διέγερση των α1 αδρενεργικών και των V1 υποδοχέων της βαζοπρεσίνης κατά την ΚΑΑ συνέβαλε στη βελτίωση της νευρολογικής έκβασης. Η αγγειοδιασταλτική δράση της βαζοπρεσίνης στον εγκέφαλο αντιρρόπησε την αγγειοσυσπαστική δράση της αδρεναλίνης αυξάνοντας την αιματική ροή και βελτιώνοντας το νευρολογικό αποτέλεσμα. Σε αυτήν την μελέτη φάνηκε ότι η νευρολογική έκβαση στην ομάδα που έλαβε νιτρογλυκερίνη ήταν καλύτερη σε σχέση με τις άλλες δύο ομάδες. Ο συνδυασμός ενός αγγειοδιασταλτικού με δύο ισχυρά αγγειοσυσταλτικά φάρμακα αύξησε την αιματική ροή στον εγκέφαλο, γεγονός που οδήγησε σε βελτιωμένο νευρολογικό αποτέλεσμα επιβεβαιώνοντας την αρχική μας υπόθεση. Η παρούσα μελέτη είναι η μόνη προς το παρόν που δείχνει να υπάρχει βελτίωση της ΠΠΣΑ και στατιστικώς σημαντική βελτίωση της νευρολογικής έκβασης σε πειραματικό μοντέλο ασφυξίας μετά από χορήγηση του συνδυασμού αδρεναλίνης - βαζοπρεσίνης - νιτρογλυκερίνης. Σχετικά με το ιστοπαθολογικό αποτέλεσμα και οι δύο υπό μελέτη συνδυασμοί φαρμάκων απέδωσαν ενθαρρυντικά αποτελέσματα και στατιστικώς σημαντικές διαφορές σε σχέση με τη χορήγηση μόνο αδρεναλίνης , γεγονός που υποδεικνύει ότι οι υπό μελέτη συνδυασμοί φαρμάκων δεν βελτιώνουν μόνο την νευρολογική εικόνα αλλά μπορεί να βελτιώσουν και το ιστοπαθολογικό αποτέλεσμα. Παράλληλα υπήρξε ισχυρά σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στο συνολικό νευρολογικό με ιστοπαθολογικό score. Όσον αφορά στην επιμέρους σύγκριση των δύο υπό μελέτη ομάδων παρουσιάστηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στις τιμές των πιέσεων κατά την ΚΑΑ, χωρίς όμως σημαντική βελτίωση του ποσοστού ανάκτησης αυτόματης κυκλοφορίας. Επιπλέον, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές σε σχέση με την νευρολογική εικόνα αν και παρατηρήθηκε στατιστικά καλύτερο ιστοπαθολογικό αποτέλεσμα στην ομάδα της νιτρογλυκερίνης. Το γεγονός αυτό μπορεί να υποδηλώνει ότι η προσθήκη νιτρογλυκερίνης στο συνδυασμό αδρεναλίνης - βαζοπρεσίνης έχει κάποιο επιπρόσθετο αποτέλεσμα και ότι χρειάζεται περαιτέρω διερεύνηση της απαραίτητης δόσης της νιτρογλυκερίνης αφού τα διαθέσιμα δεδομένα είναι ελάχιστα. 9.2.Συμπεράσματα Η συγκεκριμένη πειραματική μελέτη έδειξε ότι τόσο η συγχορήγηση αδρεναλίνης-βαζοπρεσίνης αλλά και η συγχορήγηση αδρεναλίνης-βαζοπρεσίνης-νιτρογλυκερίνης δεν βελτίωσαν στατιστικώς σημαντικά την ανάκτηση αυτόματης κυκλοφορίας, βελτίωσαν όμως την ΠΠΣΑ κατά την διάρκεια των ΘΣ και την νευρολογική έκβαση. Η χορήγηση του συγκεκριμένου συνδυασμού φαρμάκων είναι ένα ελπιδοφόρο πεδίο έρευνας σε σχέση με το νευρολογικό αποτέλεσμα. Η ανάγκη περαιτέρω πειραματικών μελετών που θα επιβεβαιώσουν την ευεργετική επίδραση του συγκεκριμένου συνδυασμού φαρμάκων είναι μεγίστης σημασίας πριν γίνει προσπάθεια εφαρμογής στην κλινική πράξη. Θα μειώσει τη νοσηρότητα και τελικά τη θνητότητα των ασθενών που ανένηψαν μετά από ΚΑ, το χρόνο και το κόστος νοσηλείας, αλλά ακόμη σημαντικότερη θα είναι η μείωση του βαθμού αναπηρίας και επομένως η βελτίωση της ποιότητας ζωής Αναγνωρίζεται ότι η συγκεκριμένη μελέτη έχει ορισμένους περιορισμούς. Θα πρέπει οπωσδήποτε να επισημανθεί ότι οι πραγματικές συνθήκες ΚΑ στον άνθρωπο είναι εξαιρετικά δύσκολο να προσομοιωθούν με αυτές της ασφυξίας. Επιπλέον ο μεταβολισμός της βαζοπρεσίνης και της νιτρογλυκερίνης σε χοίρειο μοντέλο δεν είναι γνωστός. Για παράδειγμα, οι υποδοχείς της βαζοπρεσίνης είναι διαφορετικοί στο χοίρο (συμπλέγματα λυσίνης) από ότι στον άνθρωπο (συμπλέγματα αργινίνης)⁽⁷⁹’¹⁷⁴⁾. Επίσης, παρόλο που ο χοίρος είναι ένα σαφώς κατάλληλο πειραματικό πρότυπο μελέτης του επεισοδίου ασφυκτικής ΚΑ, εν τούτοις είναι γνωστό ότι υπάρχουν και διαφορές ανάμεσα στα δύο καρδιαγγειακά συστήματα. Επιπλέον, η μελέτη έγινε σε χοίρους που βρίσκονταν υπό γενική αναισθησία και η επίπτωση των αναισθητικών φαρμάκων στο καρδιαγγειακό τους σύστημα δεν αξιολογήθηκε. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ