Ο ρόλος του p16 στην παθολογία του κατώτερου γεννητικού συστήματος

Abstract

Τhe biomarker p16 is overexpressed after chronic infection with HR-HPV and could have role in the triage of LSIL. OBJECTIVES The aim of this study is to assess the evidence on the role of p16 in the pathology of the lower female genital tract. Also, we conducted a diagnostic study in order to assess the role of the p16 immunostaining and HR-HPV test in the triage of LSIL cytology. ΜATERIALS AND METHODS We conducted a systematic review and meta-analysis of the literature that assessed the role of p16 in squamous cytological and histological specimens from the uterine cervix. Furthermore, we conducted a prospective study including women referred to colposcopy with LSIL cytology who had colposcopically directed punch or LLETZ biopsies. The purpose of this study was to evaluate the sensitivity and specificity of p16 and HR-HPV test in identifying LSIL samples that harbour CIN2+. RESULTS The electronic search of the literature identified 61 studies that were considered eligible were included for further analysis. One of the most important finding was the absence of consensus on the interpretation of the p16 immunostaining. Recent studies take into consideration mainly qualitative than quantitative criteria of the staining for the biomarker. We also assessed the percentage of the specimens that were positive for the biomarker per degree of cytological or histological; lesion and concluded that the percentage of samples positive for the p16 increased with the grade of the lesion. Regarding the prospective study, we included 126 women who had cervical punch or LLETZ biopsy under colposcopic guidance. We considered as positive result the presence of p16 staining in the nucleus ± cytoplasm of dyskaryotic cells. The study showed that the HR-HPV test has low sensitivity (75%) and specificity (64%) in identifying LSIL cytology that harbours CIN2+. The p16 immunostaining showed low sensitivity in the triage of LSIL (42%), but its specificity was similar to the HPV16/18 test (90%). CONCLUSIONS The p16 immunostaining is associated with the degree of cytological or histological lesion but the absence of consensus regarding the interpretation of the staining, hampers the evaluation of the clinical applications of the biomarker. The prospective study demonstrated that p16 has better specificity compared to the HR-HPV test for the triage of the LSIL cytology. However, the biomarker has low sensitivity so it can not be used as an independent method for the triage of LSIL. The role of the p16 needs to be evaluated further in clinical studies and after reaching to an agreement of the interpretation of the p16 staining.

Bιολογικoί δείκτες της λοίμωξης από τον ιό HPV,όπως η πρωτεΐνη p16, μπορεί να χρησιμοποιηθούν για την αξιολόγηση της τραχηλικής κυτταρολογίας. ΣΤΟΧΟΣ Ο στόχος αυτής της διατριβής ήταν η κριτική αξιολόγηση των μελετών που εξέτασαν το p16 στη παθολογία του τραχήλου. Τέλος, πραγματοποιήσαμε μία προοπτική μελέτη για την αξιολόγηση του p16 και του HR-HPV τεστ στη διαλογή της LSIL κυτταρολογίας. ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ Πραγματοποιήσαμε μία συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση της βιβλιογραφίας που μελέτησε το ρόλο του p16 σε πλακώδη κυτταρολογικά ή ιστολογικά τραχηλικά δείγματα. Επίσης, πραγματοποιήσαμε μία προοπτική συμπεριελαμβάνοντας γυναίκες που προσήλθαν για κολποσκόπηση με LSIL κυτταρολογία. Το αντικείμενο της μελέτης ήταν η ευαισθησία και ειδικότητα του p16 και του HR-HPV στην ανίχνευση των LSIL δείγματων με βιοψία CIN2+. Τα αποτελέσματα τόσο του τεστ HR-HPV, καθώς και της p16 χρώσης, συσχετίσθησαν με βιοψίες από τον τράχηλο της μήτρας. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Η ηλεκτρονική αναζήτηση της βιβλιογραφίας ανέδειξε 61 μελέτες που θεωρήθησαν κατάλληλες για περαιτέτω ανασκόπηση. Η σημαντικότερη παρατηρήση ήταν ότι δεν υπήρξε ομοφωνία σχετικά με το τι καθιστά θετική χρώση για το p16. Οι πιο πρόσφατες μελέτες δε δίνουν βαρύτητα στις ποσοτικές παραμέτρους της χρώσης, αλλά στη μορφολογία των κυττάρων που εμφανίζουν υπερέκφραση του δείκτη. Στη συνέχεια υπολογίσαμε τη μέση τιμή του ποσοστού των κυτταρολογικών και ιστολογικών δειγμάτων που ήταν θετικά για το δείκτη, ανάλογα με τη βαθμίδα αλλοίωσης. Τo ποσοστό των δειγμάτων θετικών για το p16 αυξάνει με τη βαθμίδα αλλοίωσης. Οσον αφορά στη προπτική μελέτη, συμπεριελάβαμε 126 γυναίκες που είχαν τραχηλική βιοψία υπό κολποσκοπική παρακολούθηση. Θεωρήσαμε σα θετικό αποτέλεσμα την παρουσία θετικής χρώσης για το p16 σε δυσκαρυωτικά κύτταρα με χρωσμένο τον πυρήνα ή/και το κυτταρόπλασμα. Η μελέτη έδειξε ότι το τεστ HR-HPV έχει χαμηλή ευαισθησία (75%) και ειδικότητα (64%) ανίχνευσης LSIL δειγμάτων με CIN2+ ιστολογία.Η χρώση για το p16 έδειξε χαμηλή ευαισθησία στη διαλογή της LSIL κυτταρολογίας (42%), αλλά η ειδικότητά της ήταν εφάμιλλη του τεστ για HPV16/18 (90%). ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η έκφραση του p16 σχετίζεται με τη βαθμίδα κυτταρολογικής ή ιστολογικής αλλοίωσης αλλά η ασυμφωνία μεταξύ των μελετητών σχετικά με το τι καθιστά θετικό αποτέλεσμα αποτελεί σημαντικό εμπόδιο στην ευρύτερη εφαρμογή του.. Η προοτπική μελέτη υποστηρίζει την υπεροχή του p16 ως προς την ειδικότητά του, σε σχέση με το HR-HPV, για την αξιολόγηση της LSIL κυτταρολογίας. Ομως, η χαμηλή ευαισθησία του δείκτη εμποδίζει στην υιοθέτησή του ως ανεξάρτητης μεθόδου αξιολόγησης του LSIL. Nέοι βιολογικοί δείκτες είναι δυνατό να συμβάλλουν στην βελτίωση της αντιμετώπισης της LSIL κυτταρολογίας.