Συσχέτιση των μοριακών διαταραχών του γονιδίου της νόσου Wilson (ATP7B) με τον κλινικό και βιοχημικό φαινότυπο της νόσου

Abstract

Wilson disease is an autosomal recessive genetic condition, characterised by the accumulation of copper in the body and particularly in the liver and brain. Patients left without treatment (chelation therapy) present neurological signs and/or hepatic disease. Wilson disease is caused by mutations in the ATP7B gene and exhibits substantial allelic heterogeneity. In this study we report the results of molecular analysis of 93 patients from 69 unrelated families. Twenty different mutations accounted for 86% of the WND chromosomes. The most frequent were p.H1069Q (35%), p.R969Q (12%), c.2530delA (7%), p.L936X (7%), p.Q289X (7%), and p.I1148T (3%). We also present here a detailed phenotypic assessment, clinical and biochemical, for all patients. Thirty cases were homozygous for 9 different mutations, 13 of which were homozygous for p.H1069Q, and 7 for R969Q. Mutations p.H1069Q and p.R969Q appeared to confer a milder disease as patients showed disease onset at a later age, and were associated with milder severity. Predicted nonsense and frameshift mutations were associated with severe phenotypic expression with earlier disease onset and lower ceruloplasmin values. WND can be treated by copper-chelation therapy, particularly if the disease is diagnosed before irreversible tissue damage occurs and for that reason, early diagnosis is very important. With the development of a new methodology we succeeded a more rapid (DGGE method) and more accurate (sequencing) diagnosis of the disease. Our results on the genotype-phenotype correlation and on the effect of predicted nonsense and frameshift mutations are especially important for early medical intervention in presymptomatic infants and children with these genotypes.

Η νόσος Wilson είναι μία αυτοσωματική υπολειπόμενη γενετική νόσος, η οποία έχει ως χαρακτηριστικό της τη συσσώρευση του χαλκού στον οργανισμό και ιδιαιτέρως στο ήπαρ και στον εγκέφαλο. Ασθενείς χωρίς θεραπεία (χηλικούς παράγοντες) εμφανίζουν νευρολογικά συμπτώματα και / ή ηπατική προσβολή. Προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο ATP7B, το οποίο εμφανίζει πληθώρα διαφορετικών μεταλλάξεων. Στην παρούσα μελέτη αναφέρουμε τα αποτελέσματα της μοριακής ανάλυσης 93 ασθενών από 69 μη συγγενικές μεταξύ τους οικογένειες. Είκοσι διαφορετικές μεταλλάξεις είναι υπεύθυνες για το 86% των χρωμοσωμάτων της νόσου. Η πιο συχνές ήταν οι p.H1069Q (35%), p.R969Q (12%), c.2530delA (7%), p.L936X (7%), p.Q289X (7%) και p.I1148T (3%). Ο λεπτομερής κλινικός και βιοχημικός φαινότυπος καταγράφηκε για όλους τους ασθενείς. 30 ασθενείς ήταν ομοζυγώτες για 9 διαφορετικές μεταλλάξεις, 13 από αυτούς ήταν ομόζυγοι για τη μετάλλαξη p.H1069Q και 7 για την p.R969Q. Οι μεταλλάξεις p.H1069Q και p.R969Q φαίνεται ότι συνδυάζονται με μία ηπιότερη νόσο, καθώς οι ασθενείς εκδήλωσαν τη νόσο σε μεγαλύτερη ηλικία και είχαν μία ηπιότερη κλινική εικόνα. Οι ανερμηνεύσιμες μεταλλάξεις και οι μεταλλάξεις που αλλάζουν το πλαίσιο ανάγνωσης συνδυάσθηκαν με σοβαρή φαινοτυπική έκφραση με πιο πρώιμη εκδήλωση των κλινικών συμπτωμάτων και με χαμηλότερα επίπεδα σερουλοπλασμίνης. Η νόσος Wilson είναι μία από τις σπάνιες γενετικές νόσους για τις οποίες υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία ιδιαιτέρως αν διαγνωσθεί προτού προκληθούν ανεπανόρθωτες ιστικές βλάβες και για αυτό το λόγο η έγκαιρη διάγνωσή της έχει ιδιαίτερη σημασία. Με την προτυποποίηση νέας μεθοδολογίας συμβάλλαμε στην ταχύτερη (μέθοδος DGGE) και πιο αποτελεσματικότερη (sequencing) διάγνωση της νόσου. Τα αποτελέσματά μας της συσχέτισης του γονοτύπου με το φαινότυπο και της επίδρασης των ανερμηνεύσιμων μεταλλάξεων και των μεταλλάξεων που αλλάζουν το πλαίσιο ανάγνωσης, είναι ιδιαιτέρως σημαντικά για μία ενωρίς ιατρική επέμβαση σε προσυμπτωματικά βρέφη και παιδιά με αυτό το γονότυπο.