Μελέτη βιοδραστικών φυσικών προϊόντων και σύνθεση αναλόγων τους: ανάπτυξη μεθοδολογίας για την ενζυμική απομάκρυνση προστατευτικών ομάδων του καρβοξυλίου

Abstract

The aim of this thesis is: (a) the synthesis and study of anti-inflammatory activity of lipidic amino-alcohols and diols, (b) the enzymatic resolution of W- protected 2-aminoalcohols using low cost porcine pancreatic lipase (PPL) and (c) investigation of carboxy protecting groups removal by enzymes, such as BS2 and CAL-A, under mild conditions. The conclusions that came up from this investigation were: a) stereochemical transformation of the molecule, from (S) to (R) enhance the inhibition of paw edema. b) Resolution of racemic alcohols may be accomplished either by enzymatic hydrolysis of racemic acylated alcohols or by enzymatic transesterification of racemic alcohols, using PPL. c) Tert-butyl, methyl, benzyl, allyl, chloroethy, phenacyl and diphenylmethyl protecting groups can be cleared by BS2 and CAL-A under extremely mild conditions avoiding side reactions and leading to high isolated yields of the corresponding carboxylic acid.

Σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν: (α) η σύνθεση λιπιδικών αμινοαλκοολών και διολών ώστε να μελετηθεί η επίδρασης της θέσης της υδροξυλομάδας και της αμινομάδας στην αντιφλεγμονώδη δράση τους, (β) ο ενζυμικός διαχωρισμός ρακεμικού μίγματος Ν- προστατευμένων 2-αμινοαλκοολών, με χρήση της χαμηλού κόστους παγκρεατικής λιπάσης χοίρου (PPL) και (γ) η μελέτη της ικανότητας της Bacillus subtilis εστεράσης (BS2) και Candida antarctica λιπάσης A (CAL-A), να απομακρύνουν κάτω από ήπιες συνθήκες, μια σειρά από καρβοξυλικές προστατευτικές ομάδες, που περιλαμβάνουν απλούς αλλά και στερεοχημικά παρεμποδισμένους εστέρες. Για το στόχο (α) συντέθηκαν διάφορες λιπιδικές αμινοαλκοόλες και εξετάσθηκαν ως προς την αντιφλεγμονώδη δράση τους. Βρέθηκε ότι αλλαγή στη στερεοχημεία του μορίου από (S) σε (R) βελτίωσε κατά πολύ την αναστολή του οιδήματος. Επίσης η PPL παρουσιάζει εναντιοεκλεκτικότητα ως προς τις Ν-προστατευμένες 2-αμινοαλκοόλες. Για το στόχο (γ) συντέθηκαν μια σειρά από tert-βουτυλο, μεθυλο, βενζυλο, αλληλο, χλωροαιθυλο και διφαινυλομεθυλεστέρες. Η BS2 και η CAL-A υδρόλυσαν επιτυχώς ακόμα και τους στερεοχημικά παρεμποδισμένους εστέρες.