Ανοσογονότυπος και μικροπεριβαλλοντικός φαινότυπος του λ-πολλαπλού μυελώματος. Σύγκριση με άλλα λεμφοϋπερπλαστικά νοσήματα. Παθοφυσιολογικές και κλινικές προεκτάσεις των μοριακών δεδομένων

Abstract

In the present thesis we studied the phenomenon of somatic hypermutations in the genes of lambda light chains of immunoglobulins in multiple myeloma. We found the presence, in those genes, of somatic hypermutations with distribution consistent with selection of the respective clonal cell by antigen, and a frequency higher than the frequency of hypermutations in normal peripheral blood B cell’s with hypermutations. These findings indicate the presence of putative quantitative and qualitative differences in hypermutagenesis in normal vs. myeloma cells. Furthermore, analysis of the response of myeloma cells to cytokines, we found that inhibition of biologic activity of the system of insulin-like growth factor (IGF-1) and its receptor constitutes a major therapeutic target for the treatment of multiple myeloma.

Στην παρούσα διατριβή ερευνήθηκε το φαινόμενο των σωματικών υπερμεταλλάξεων στα γονίδια των Λ-ελαφρών αλύσων ανοσοσφαιρινών του πολλαπλού μυελώματος. Διαπιστώθηκε η παρουσία στα γονίδια αυτά, σωματικών υπερμεταλλάξεων με κατανομή συμβατή με επιλογή του αντίστοιχου κλωνικού κυττάρου από αντιγονικό ερέθισμα, και συχνότητα μεγαλύτερη απ’ ότι σε φυσιολογικά Β κύτταρα περιφερικού αίματος που φέρουν υπερμεταλλάξεις. Τα ευρήματα αυτά συνηγορούν υπέρ της ύπαρξης ποσοτικών και ποιοτικών διαφορών της υπερμεταλλαξιογένεσης στα φυσιολογικά έναντι των μυελωματικών κυττάρων. Επιπλέον, αναλύοντας την ανταπόκριση των κυττάρων μυελώματος και κυτοκίνες, διαπιστώθηκε ότι η αναστολή της βιολογικής δραστικότητας του συστήματος του ινσουλινοειδή αυξητικού παράγοντα 1 (IGF-1) και του υποδοχέα που αποτελεί αξιόλογο θεραπευτικό στόχο για την αντιμετώπιση του πολλαπλού μυελώματος.