Υποομάδες νόσου στο πολλαπλό μυέλωμα: βιολογικές, κλινικές και θεραπευτικές προεκτάσεις

Abstract

Plasma-cell dyscrasias concern diseases that are characterized by a malignant plasma-cell infiltration of bone marrow or/and other tissues as well as by the presence of paraprotein in serum. The term multiple myeloma includes a wide range of diseases with distinct clinical characteristics, biological parameters, and response to treatment.This realization raises a further clinical question: whether we could distinguish disease subgroups with similar characteristics that could predict patients’ response as well as the appropriate treatment. This question is the basis of the present doctoral thesis.We retrospectively studied 587 MGUS and MΜ patients (symptomatic and asymptomatic) since their diagnosis, during a period of 20 years. Beyond clinical data at diagnosis, we collected data on their course and response to treatment. The cytokines Syndecan-1 and TGF-b were measured, in order to clear their role. We studied separately MGUS & SMM patients that evolved to symptomatic disease. In MGUS patients no parameter with a specific prognostic value emerged, that could distinguish the patients that are going to evolve to MM. We however observed slightly higher evolution percentages in patients with IgG subtype, which presented higher immunoparesis percentages and higher median Syndecan-1 &ι TGF-b values, findings that were not statistically significant.Significant prognostic factors for SMM evolution were found to be: bone marrow infiltration >60% (p<0.001), FLCR >100 (p<0.001), monoclonal free light chain> 30 mg/L (p=0.002), non- IgG isotype (p= 0.013), pathologic free light chain ration (FLCR, p=0.035) & Syndecan-1 > 120pg/ml (p=0.001). In multiparameter analysis, only FLCR >100, abnormal FLCR, non- IgG isotype & Syndecan-1 levels kept their prognostic value.In symptomatic MM patients, prognostic parameters that were found to be important for prognosis were b2 microglobulin (ρ=0.000), LDH (ρ=0.009), bone marrow infiltration percentage (ρ=0.014) and FLCR (p=0.000). In addition, FLCR≥100 distinguished a subgroup of worse prognosis among IgG myeloma patients (OS 32 months VS 71 months).A distinct subgroup were patients that presented aberrant changes in Ig production (A-IgC) during their disease course. We observed that patients with light chain escape (LCE), Monoclonal Ig escape (MCE) and de-differentation (DD) had statistically shorter survival after A-IgC in comparison to those that had presented with clonal domination (CD). Nevertheless, since A-IgC consists a late event in MM patients’ course, overall survival of A-IgC patients’ did not differ from that of the total cohort.An interesting finding was the fact that patients with MM and bone plasmacytoma (BP) had a worse prognosis in comparison to the total cohort, with became worse when BP presented in spine, and thus we believe that the presence of BP in MM diagnosis consists an adverse prognostic factor, especially when the latter is located in spine.Furthermore, we estimated frailty score in MM patients, in order to evaluate its influence on MM patients’ survival. We realised that younger patients (<60 years) are generally in better physical condition, even when frail, and can overcome the undesirable effect of frailty. Another remarkable finding of our study is that the classic predictive survival markers in symptomatic patients with MM do not have the same value in fragile patients and in different age groups.Finally, we studied patients with an excellent response to IMIDs / dexamethasone on any treatment line. Patients with excellent response were present up to the 8th treatment line, which means that there is a subgroup of patients with MM who maintain a mild behavior for a long time. Complete responses were not mandatory for prolonged recessions, although it should be noted that the 4 patients that remain in long-term remission without evidence of disease had achieved sCR, having received IMID / dexamethasone on the 2nd treatment line.In our study we have distinguished some subgroups of patients with distinctive characteristics. However, it has been noticed that much remains to be done in the search for prognostic systems that predict response to treatment, disease progression and possible relapse.

Οι πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες αφορούν σε νοσήματα που χαρακτηρίζονται από νεοπλασματική πλασματοκυτταρική διήθηση του μυελού των οστών ή και άλλων ιστών και από τη παρουσία στον ορό της παραπρωτεΐνης που εκκρίνουν. Ο όρος πολλαπλό μυέλωμα περιλαμβάνει ένα ευρύ φάσμα νοσολογικών οντοτήτων με διακριτά κλινικά χαρακτηριστικά, βιολογικές παραμέτρους, επιθετικότητα και ανταπόκριση στη θεραπεία.Η διαπίστωση αυτή προκαλεί ένα περαιτέρω κλινικό ερώτημα: εάν θα μπορούσαμε να διαχωρίσουμε υποομάδες νόσου, με παρόμοια χαρακτηριστικά, ώστε να προβλέψουμε τόσο την ανταπόκριση κάθε ασθενούς όσο και την κατάλληλη γι’ αυτόν θεραπευτική αντιμετώπιση. Το ερώτημα αυτό αποτελεί τη βάση εκπόνησης της παρούσας διδακτορικής διατριβής.Μελετήσαμε αναδρομικά 587 ασθενείς με MGUS και ΠΜ (αυμπτωματικό και μη) από τη διάγνωση και μετά, σε μια περίοδο περίπου 20 ετών. Πέραν των κλινικών δεδομένων διάγνωσης καταγράφηκαν και δεδομένα σχετικά με την πορεία τους και την ανταπόκριση στη θεραπεία τους. Μετρήθηκαν οι κυτταροκίνες Syndecan-1 και TGF-b ώστε να διασαφηνιστεί ο ρόλος τους. Μελετήσαμε ξεχωριστά τους ασθενείς με MGUS & SMM και εξέλιξη σε νόσο. Στους ασθενείς με MGUS δεν αναδείχτηκε κάποιος παράγοντας με ιδιαίτερη προγνωστική αξία που να διακρίνει τους ασθενείς που θα εξελιχθούν σε ΠΜ. Παρατηρήθηκαν ελαφρώς υψηλότερα ποσοστά εξέλιξης στα άτομα με IgG υπότυπο, τα οποία εμφάνιζαν υψηλότερα ποσοστά ανοσοπάρεσης, με υψηλότερες διάμεσες τιμές Syndecan-1 και TGF-b, ευρήματα που ωστόσο δεν ήταν στατιστικά σημαντικά. Ως σημαντικοί προγνωστικοί παράγοντες για την εξέλιξη του SMM αναγνωρίστηκαν η διήθηση του μυελού>60% (p<0.001), το FLCR >100 (p<0.001), η μονοκλωνική ελεύθερη ελαφρά αλυσίδα μεγαλύτερη των 30 mg/L (p=0,002), ο μη IgG ισότυπος (p= 0,013), o παθολογικός λόγος των ελεύθερων ελαφρών αλυσίδων (FLCR, p=0,035) & τα επίπεδα Syndecan-1 > 120pg/ml (p=0.001). Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, μόνο οι FLCR >100, παθολογικός FLCR, μη IgG ισότυπος και επίπεδα Syndecan-1 διατήρησαν την προγνωστική τους ικανότητα. Στους ασθενείς με συμπτωματικό ΠΜ παράμετροι που φάνηκαν σημαντικοί για την πρόγνωση των ασθενών ήταν η β2 μικροσφαιρίνη (ρ=0,000), η LDH (ρ=0,009)το ποσοστό Διήθησης Μυελού (ρ=0,014) και ο FLCR (p=0,000). Επιπλέον, ο FLCR≥100 διέκρινε μια υποομάδα με δυσμενέστερη πρόγνωση στους ασθενείς με IgG συμπτωματική νόσο, (OS 32 μήνες έναντι 71 μήνες).Ιδιαίτερη υποομάδα αποτέλεσαν οι ασθενείς με αλλαγή ισοτύπου (aberrant changes in Ig production- A-IgC), κατά την πορεία της νόσου τους. Παρατηρήσαμε ότι οι ασθενείς που εμφάνισαν διαφυγή ελαφρών αλύσων LCE, διαφυγή μονοκλωνικής ακέραιης ανοσοσφαιρίνης (Μ-ig escape – MCE) και αποδιαφοροποίηση (de-differation –DD) είχαν σημαντικά μικρότερη επιβίωση μετά την A-IgC σε σύγκριση με τους ασθενείς που εμφάνισαν κλωνική επικράτηση (clonal domination-CD) (p=0,000292). Ωστόσο, καθώς η A-IgC αποτελεί όψιμο γεγονός στην πορεία νόσου των ασθενών με ΠΜ, η συνολική επιβίωση των ασθενών με A-IgC δε διέφερε εκείνης του συνόλου των ασθενών με ΠΜ που μελετήθηκαν.Ενδιαφέρον ήταν το γεγονός ότι οι ασθενείς με ΠΜ και οστικά πλασματοκυττώματα (ΟΠ) είχαν χειρότερη πρόγνωση συγκριτικά με τους ασθενείς με ΠΜ, η οποία επιδεινώνονταν όταν το ΟΠ εντοπιζόταν στη σπονδυλική στήλη κι επομένως θεωρούμε ότι η παρουσία ΟΠ στη διάγνωση του ΠΜ αποτελεί δυσμενή προγνωστικό παράγοντα, ιδιαίτερα όταν το τελευταίο εντοπίζεται στη σπονδυλική στήλη.Επιπλέον, προσδιορίσαμε το σκορ ευθραυστότητας, με σκοπό να αξιολογήσουμε την επίδρασή του στην επιβίωση των ασθενών με ΠΜ. Διαπιστώσαμε ότι οι νεότεροι ασθενείς (<60 ετών) είναι γενικά σε καλύτερη σωματική κατάσταση, ακόμη κι όταν είναι εύθραυστοι και μπορούν να ξεπεράσουν την ανεπιθύμητη επίδραση της ευθραυστότητας. Άλλο ένα αξιοσημείωτο εύρημα της μελέτης μας είναι ότι οι κλασικοί προγνωστικοί δείκτες επιβίωσης στους συμπτωματικούς ασθενείς με ΠΜ δεν έχουν την ίδια αξία στους εύθραυστους ασθενείς και στις διάφορες ηλικιακές ομάδες.Τέλος, μελετήσαμε τους ασθενείς με εξαιρετική ανταπόκριση σε IMIDs/δεξαμεθαζόνη σε οποιαδήποτε γραμμή. Οι ασθενείς με εξαιρετική ανταπόκριση εμφανίζονταν μέχρι την 8η γραμμή αγωγής, κάτι που σημαίνει ότι υπάρχει μια υποομάδα ασθενών με ΠΜ που διατηρεί μια ήπια συμπεριφορά για μακρύ χρονικό διάστημα. Οι πλήρεις ανταποκρίσεις δεν ήταν υποχρεωτικές για παρατεινόμενες υφέσεις, αν και πρέπει να σημειωθεί ότι οι 4 ασθενείς που παραμένουν σε μακροχρόνια ύφεση χωρίς ενδείξεις νόσου είχαν πετύχει sCR, έχοντας λάβει IMID/δεξαμεθαζόνη στη 2η γραμμή θεραπείας. Στη μελέτη μας διακρίναμε κάποιες υποομάδες ασθενών με ιδιαίτερα χαρακτηριστικά. Ωστόσο, έγινε αντιληπτό ότι απαιτείται ακόμη πολύς δρόμος στον τομέα της αναζήτησης προγνωστικών συστημάτων που να προβλέπουν την ανταπόκριση στην αγωγή, την εξέλιξη νόσου και την πιθανή υποτροπή.