Ενδοθηλίνη αίματος σε άτομα με σύνδρομο Turner - συσχέτιση με δείκτες αθηρωμάτωσης

Abstract

Turner syndrome (TS) is one of the most common chromosomal disorders in humans and is due to sex chromosomes anomalies. Most of the patients with TS have one X chromosome (45X0) in all their cells, while others present mosaicism or structural abnormalities of the X chromosomes. TS is associated with a high incidence of cardiovascular disorders, such as coronary heart disease, arteriosclerosis and hypertension. Women with TS have a threefold increase in mortality, primarily as a result of their cardiovascular complications. Endothelin-1 is a 21-aminoacid peptide, which is mainly produced by the vascular endothelial cells. It is considered the most potent endogenous vasoconstrictor and has a strong mitogenic action on the vascular smooth muscle cells. Endothelin plays a significant role in the pathogenesis of many cardiovascular diseases, such as hypertension, coronary heart disease, arteriosclerosis and heart failure. Plasma endothelin concentrations are correlated with the severity of some of these disorders and it has been suggested that endothelin values can be used as prognostic or diagnostic indices. In the present study we examined the plasma endothelin values in preadolescents, adolescents and young adults with T.S, and in normal females of comparable ages and stages of puberty, in an effort to determine possible alterations with estrogens endogenous or exogenous, as well as correlations with arteriosclerosis risk factors. Blood lipids and blood pressure (A.P) were also measured and correlated with endothelin values. The study group consisted of 82 individuals, 40 TS patients (aged 3,75-24,25 years, mean 14,5± 4,789) and 42 healthy girls, (aged 3-24,5 years, mean 11,63±4,97). The following determinations were carried out: cholesterol, LDL, HDL, triglycerides, SGOT, SGPT, γ-GT by the usual laboratory techniques. Plasma endothelin was determined by radioimmunoassay (Nichols Institute Diagnostics Endothelin 125/RIA). The clinical parameters recorded were: height, weight, blood pressure and staging of puberty using Tanner’s criteria. TS patients and controls were divided into groups according to the stage of puberty (Tanner I to V), since this staging would reflect the impact of endogenous or exogenous estrogens, in the individuals studied. For the statistical evaluation of the results, the Pearson correlation coefficient was used to assess the relationship between the variables and the ANCOVA paradigm was employed with Control/Turner and Tanner I+II and Tanner IV+V as the independent and endothelin, systolic blood pressure (SBP), diastolic blood pressure (DBP), cholesterol, HDL, LDL, triglycerides, as the dependent variables. Since the groups in the study differed significantly in respect to age and since age highly correlated with certain dependent variables, it was used as a covariate (the ANCOVA model), in order to statistically control for this difference. All analyses were carried out using the STATISTICA 6.0 software package by StatSoft Inc. The value of endothelin-1 (p=0,005), SBP (p=0,000), DBP (p=0,000), cholesterol (p = 0,000), LDL (p = 0,000), HDL (p=0,000) and triglycerides (p=0,000) were higher in TS patients in comparison to the controls. Evaluating these parameters in the different stages of puberty (Tanner I to V), we found that endothelin concentrations were higher in TS Tanner I group than in comparison to the control Tanner I group (p=0,038), lower in TS Tanner V group than in both TS- Tanner I (p=0,033) and TS-Tanner II (p=0.045) groups, while there was no statistical difference in endothelin concentration between TS Tanner V group and control-Tanner V group. We also found that both SBP and DBP were higher in TS Tanner I group compared to control Tanner I group (p=0,000 and p=0,000 respectively). In order to have higher number of subjects for comparison we grouped subjects with pubertal stages Tanner I and II and Tanner IV and V in both TS and controls. Evaluating the parameters in the new groups, we found that endothelin concentrations were higher in TS-Tanner I/II group versus control- Tanner I/II group (p=0,001), and in TS-Tanner I/II group versus TS-Tanner IV/V group (p=0,000) while they were comparable in TS-Tanner IV/V and control- Tanner IV/V group (p=0,999). SBP and DBP were higher in TS-Tanner I/II group versus control-Tanner I/II group (p=0,000 and p = 0,000, respectively). Cholesterol levels were higher in TS Tanner I/II group versus control Tanner I/II group (p=0,000) and in TS Tanner IV/V group versus control-Tanner IV/V group (p=0,002). LDL levels were higher in TS Tanner I/II group versus control Tanner I/II group (p=0,000) and in TS Tanner IV/V group versus control Tanner IV/V group(p = 0,002). Endothelin was positively correlated with SBP in the whole group (r=0,4128, p=0,000), as well as in the control group (r=0,4496, p=0,003) and the TS group (r=0,3289, p=0,038). When considered separately in the different pubertal stages endothelin was positively correlated with cholesterol in the whole group (r=0,2476, p=0,025) and in the TS-Tanner I/II group (r=0,5033, p=0,02) and also was positively correlated with LDL in the whole group (r=0,281, p=0,011) and in the TS-Tanner I/II group (r=0,5198, p=0,016). Finally endothelin was negatively correlated with age only in TS group (r=0,3788, p=0,016). In conclusion, our data showed that all cardiovascular risk factors (blood pressure, cholesterol, HDL, LDL, triglycerides) were higher in TS patients compared with the control group. In addition, endothelin plasma concentrations were higher in TS patients versus the control group. After evaluating endothelin plasma concentrations in the different stages of puberty (which reflect the impact of endogenous and exogenous estrogens), we concluded that hormone replacement therapy (HRT) with estrogens, results in the normalization of plasma endothelin concentrations in TS patients. Thus, the cardioprotective action of estrogens in TS patients may, at least in part, be attributed to the normalization of endothelin concentrations, resulting in the reduction of endothelin’s vasoconstrictive and mitogenic actions in the vascular smooth muscle cells. Furthermore, the positive correlation between endothelin and systolic blood pressure, suggested the significant role of endothelin in the pathogenesis of hypertension and endothelium cardiovascular disease in general. The finding, that hormone replacement therapy with estrogens, results in the normalization of plasma endothelin concentrations in TS patients, combined with the fact that these patients have a higher prevalence of cardiovascular disorders, despite the fact that they receive HRT, can have the following interpretation: 1) other factors besides endothelin (hyperlipidemia), are responsible for the higher prevalence of cardiovascular disease in T.S. 2) the cardiovascular damage caused by the elevated concentrations of endothelin, in the long pre-adolescent period of TS patients is irreversible, having in mind that the arteriosclerosis of the adults is thought to have it’s roots in childhood or even earlier. Based on the above data we can risk the hypothesis, that in order to protect the cardiovascular system of TS patients, very small doses of estrogens must be administrated during preadolescent period, in order to achieve estrogens levels similar to the levels found in healthy children. It is obvious, that for such an intervention a long prospective study is required.

Το σύνδρομο Turner (Σ.Τ.) είναι μία από τις συχνότερες χρωμοσωμικές ανωμαλίες στον άνθρωπο και οφείλεται σε διαταραχές των χρωμοσωμάτων του φύλου. Στο μεγαλύτερο ποσοστό των περιπτώσεων Σ.Τ. ο καρυότυπος δείχνει απουσία του ενός X χρωμοσώματος σε όλα τα κύτταρα, ενώ σε μικρότερο ποσοστό διαπιστώνεται μωσαϊκό ή και δομικές ανωμαλίες του χρωμοσώματος X. Τα άτομα με Σ.Τ. εμφανίζουν αυξημένη συχνότητα καρδιαγγειακών παθήσεων, όπως η στεφανιαία νόσος, η αρτηριοσκλήρυνση και η υπέρταση και ως αποτέλεσμα αυτών έχουν 3 φορές υψηλότερη θνησιμότητα σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό. Η ενδοθηλίνη - 1 είναι ένα πεπτίδιο που αποτελείται από 21 αμινοξέα και παράγεται κυρίως από τα ενδοθηλιακά κύτταρα των αγγείων. Θεωρείται η πιο ισχυρή ενδογενής αγγειοσυσπαστική ουσία, ενώ έχει και μιτωτική δράση στα κύτταρα των λείων μυϊκών ινών των αγγείων. Ο ρόλος της ενδοθηλίνης στην ανάπτυξη μιας ποικιλίας παθολογικών καταστάσεων που αφορούν το καρδιαγγειακό σύστημα (υπέρταση, στεφανιαία νόσος, αρτηριοσκλήρυνση, καρδιακή ανεπάρκεια) θεωρείται ιδιαίτερα σημαντικός. Έχει διαπιστωθεί ότι η συγκέντρωσή της ενδοθηλίνης στο πλάσμα συσχετίζεται με τη βαρύτητα ορισμένων από τις καρδιαγγειακές παθήσεις, ενώ έχει υποστηριχθεί και η άποψη ότι τα επίπεδά της μπορεί να έχουν προγνωστική ή και διαγνωστική αξία. Στην παρούσα μελέτη αναζητήθηκαν τυχόν μεταβολές της ενδοθηλίνης του αίματος σε άτομα με Σ.Τ. προεφηβικής και εφηβικής ηλικίας και σε νεαρές ενήλικες, καθώς και η τροποποίηση των επιπέδων της ενδοθηλίνης από τα ενδογενή ή εξωγενή οιστρογόνα. Μελετήθηκε δηλαδή η υπόθεση ότι η ενδοθηλίνη συμβάλλει στην ανάπτυξη καρδιαγγειακής νόσου σε άτομα με Σ.Τ. και ότι η καρδιοπροστατευτική δράση των οιστρογόνων μπορεί κατά ένα μέρος να αποδοθεί στην αναστολή της αγγειοσυσπαστικής δράσης της ενδοθηλίνης - 1. Μελετήθηκαν επίσης τα λιπίδια αίματος και η Α.Π. και συσχετίστηκαν με τα επίπεδα ενδοθηλίνης. Στη μελέτη περιελήφθησαν 82 άτομα. Από τα άτομα αυτά 40 ήταν ασθενείς με Σ.Τ. (ηλικίας 3,75 έως 24,25 ετών, μέση ηλικία 14,5 ± 4,789 έτη) και 42 ήταν υγιή θήλεα άτομα, που αποτέλεσαν την ομάδα μαρτύρων (ηλικίας 3 έως 24,5 ετών, μέση ηλικία 11,63 ± 4,97 έτη). Στα άτομα αυτά προσδιορίστηκαν η χοληστερόλη, η LDL, η HDL, τα τριγλυκερίδια, η ουρία, η κρεατινίνη, η SGOT, η SGPT και η yGT αίματος με τις συνήθεις βιοχημικές μεθόδους. Προσδιορίστηκε επίσης η ενδοθηλίνη - 1 του αίματος με ραδιοανοσολογική μέθοδο, κατόπιν εκχύλισης στερεός φάσης (Nichols Institute Diagnostics Endothelin 125I RIA). Μετρήθηκαν επίσης το ύψος, το βάρος και η αρτηριακή πίεση. Τόσο οι ασθενείς με Σ.Τ., όσο και οι υγιείς μάρτυρες κατατάχθηκαν σε ομάδες ανάλογα με το στάδιο ενήβωσης κατά Tanner (I έως V). Τα στάδια ενήβωσης, κατά τεκμήριο αντανακλούν ικανοποιητικά το βαθμό και το χρόνο δράσης των οιστρογόνων. Για τη στατιστική ανάλυση χρησιμοποιήθηκαν οι μέθοδοι του δείκτη Pearson για τον έλεγχο της συνάφειας μεταξύ των μεταβλητών και της ανάλυσης της συνδιακύμανσης (ΑΝCOVA), για τον έλεγχο των διαφορών των μέσων όρων μεταξύ των ομάδων. Η ομάδα των ασθενών με Σ.Τ. και η ομάδα ελέγχου διέφεραν ως προς την ηλικία σε στατιστικά σημαντικό βαθμό και για το λόγο αυτό η σύγκριση των τιμών των παραμέτρων έγινε με τη μέθοδο της πολύ μεταβλητής ανάλυσης της διακύμανσης, με την ηλικία ως συνμεταβλητή, προκειμένου να αποφευχθούν προβλήματα συγχυτικού φαινομένου. Διαπιστώθηκαν αυξημένα επίπεδα ενδοθηλίνης - 1, (p=0,005), συστολικής (p=0,000) και διαστολικής (p=0,000) αρτηριακής πίεσης, χοληστερόλης (p=0,000), LDL (p=0,000), HDL (p=0,000) και τριγλυκεριδίων (p=0,015) στην ομάδα των ατόμων με Σ.Τ. σε σχέση με την ομάδα μαρτύρων. Από τη σύγκριση των παραμέτρων αυτών στα επιμέρους στάδια ενήβωσης διαπιστώθηκαν υψηλότερες τιμές ενδοθηλίνης στην ομάδα με Σ.Τ., στάδιο ενήβωσης Tanner I, σε σχέση με την ομάδα μαρτύρων-Tanner I (p=0,038), χαμηλότερες τιμές ενδοθηλίνης στην ομάδα Σ.Τ. Tanner V τόσο σε σχέση με την ομάδα Σ.Τ. Tanner I (p = 0,033) όσο και σε σχέση με την ομάδα Σ.Τ. Tanner II (p=0,045), ενώ οι τιμές ενδοθηλίνης στην ομάδα μαρτύρων σταδίου Tanner V και στην ομάδα Σ.Τ. Tanner V δεν διέφεραν μεταξύ τους. Οι τιμές της συστολικής (ρ=0,000) και της διαστολικής (p=0,000) αρτηριακής πίεσης στην ομάδα Σ.Τ. - Tanner I ήταν υψηλότερες σε σύγκριση με την ομάδα μαρτύρων Tanner I. Προκειμένου να αυξηθούν οι αριθμοί στις συγκρινόμενες ομάδες συνενώθηκαν οι ομάδες Tanner I και Tanner II καθώς και οι ομάδες Tanner IV και Tanner V, τόσο στην ομάδα ελέγχου όσο και στην ομάδα Σ.Τ. Από τη σύγκριση των διαφόρων παραμέτρων στις νέες ομάδες που δημιουργήθηκαν διαπιστώθηκαν τα εξής: Οι τιμές της ενδοθηλίνης στην ομάδα Σ.Τ. Tanner Ι/ΙΙ ήταν υψηλότερες συγκριτικά με την ομάδα μαρτύρων - Tanner Ι/ΙΙ (p=0,001) και υψηλότερες στην ομάδα Σ.Τ. Tanner Ι/ΙΙ σε σχέση με την ομάδα Σ.Τ. - Tanner IV/V (p=0,000), ενώ δεν διαπιστώθηκε διαφορά μεταξύ των τιμών ενδοθηλίνης στις ομάδες μαρτύρων - Tanner IV/V και Σ.Τ. Tanner IV/V (p=0,999). Οι τιμές συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης ήταν υψηλότερες στην ομάδα Σ.Τ. Tanner Ι/IΙ σε σχέση με την ομάδα μαρτύρων Tanner Ι/ΙΙ (p=0,000 και ρ=0,000 αντίστοιχα), και οι τιμές χοληστερόλης ήταν υψηλότερες στην ομάδα Σ.Τ. Tanner Ι/ΙΙ σε σχέση με την ομάδα μαρτύρων Tanner Ι/ΙΙ (p=0,000) και υψηλότερες της ομάδας Σ.Τ. Tanner IV/V σε σχέση με την ομάδα μαρτύρων Tanner IV/V (p=0,002). Ανάλογες διαφορές παρατηρήθηκαν στις τιμές LDL μεταξύ της ομάδας Σ.Τ. - Tanner Ι/ΙΙ και της ομάδας μαρτύρων Tanner Ι/ΙΙ (p=0,000) καθώς και μεταξύ της ομάδας Σ.Τ. - Tanner IV/V και της ομάδας μαρτύρων Tanner IV/V (p=0,002). Η ενδοθηλίνη παρουσίασε θετική συσχέτιση με τη συστολική αρτηριακή πίεση τόσο στο συνολικό δείγμα (r=0,4128, p=0,000), όσο και στις ομάδες μαρτύρων (r=0,4496, p=0,003) και Σ.Τ. (r=0,3289, p=0,038) χωριστά. Επίσης η ενδοθηλίνη παρουσίασε θετική συσχέτιση με τη χοληστερόλη στο συνολικό δείγμα (r=0,2476, p=0,025) και στην ομάδα Σ.Τ. - Tanner I/II (r=0,5033, p=0,02). Η θετική συσχέτιση της ενδοθηλίνης με την LDL παρατηρήθηκε επίσης στο συνολικό δείγμα (r=0,281, p=0,011) και στην ομάδα Σ.Τ. - Tanner I/II (r=0,5198, p=0,016). Η ενδοθηλίνη παρουσίασε αρνητική συσχέτιση με την ηλικία στην ομάδα των ασθενών με Σ.Τ. (r=-0,3788, p=0,016) αλλά όχι στην ομάδα των μαρτύρων. Από την αξιολόγηση των ανωτέρω στατιστικών αποτελεσμάτων διαπιστώνεται ότι όλοι οι κύριοι παράγοντες κινδύνου καρδιαγγειακών προβλημάτων (αρτηριακή πίεση, χοληστερόλη, HDL, LDL, τριγλυκερίδια) είναι σημαντικά αυξημένοι στην ομάδα με Σ.Τ. σε σύγκριση με την ομάδα μαρτύρων. Επίσης διαπιστώνεται ότι τα επίπεδα της ενδοθηλίνης αίματος στην ομάδα με Σ.Τ. είναι αυξημένα σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Η διαφορά όμως αυτή αφορά μόνο το προεφηβικό στάδιο. Η χορήγηση θεραπείας υποκατάστασης με οιστρογόνα, είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση των επιπέδων της ενδοθηλίνης στο αίμα των ασθενών με Σ.Τ. και την εξομοίωσή τους με τις τιμές των μαρτύρων στα προχωρημένα στάδια ενήβωσης (Tanner IV/V). Έτσι η καρδιοπροστατευτική δράση της θεραπείας με οιστρογόνα στα άτομα με Σ.Τ., μπορεί να αποδοθεί κατά ένα σημαντικό ποσοστό στη μείωση αυτή των επιπέδων της ενδοθηλίνης στο αίμα, που συνεπάγεται και μείωση της αγγειοσυσπαστικής και της μιτωτικής της δράσης στα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων. Η θετική συσχέτιση της ενδοθηλίνης με τη συστολική αρτηριακή πίεση, ενδεχομένως υποδηλώνει την συμβολή της ενδοθηλίνης στην αύξηση της αρτηριακής πίεσης ή γενικώς στους μηχανισμούς που συνδέονται με την ανάπτυξη παθολογικών αλλοιώσεων στο αγγειακό ενδοθήλιο. Το εύρημα ότι η θεραπεία υποκατάστασης με οιστρογόνα αποκαθιστά τα επίπεδα της ενδοθηλίνης του αίματος στις γυναίκες με Σ.Τ., σε συνδυασμό με την παρατήρηση ότι οι γυναίκες αυτές, μολονότι λαμβάνουν θεραπεία υποκατάστασης με οιστρογόνα, εμφανίζουν αυξημένη συχνότητα καρδιαγγειακών συμβαμάτων επιδέχεται τις παρακάτω ερμηνείες: 1) Άλλοι παράγοντες εκτός της ενδοθηλίνης (λιπιδαιμικό προφίλ κ.α.) ευθύνονται για την αυξημένη καρδιαγγειακή νοσηρότητα ή 2) Η καρδιαγγειακή βλάβη που συνεπάγεται η αυξημένη ενδοθηλίνη στη σχετικά μακρά προεφηβική περίοδο των κοριτσιών με Σ.Τ., είναι ήδη αρκετά σημαντική και μη αναστρέψιμη, λαμβάνοντας υπόψη ότι η αρτηριοσκλήρωση των ενηλίκων θεωρείται ότι έχει τις ρίζες της στην παιδική ηλικία. Διακινδυνεύει ως εκ τούτου κανείς την άποψη, ότι για την προστασία του καρδιαγγειακού συστήματος στα κορίτσια με Σ.Τ., πρέπει να χορηγηθούν πολύ μικρές δόσεις οιστρογόνων και κατά την προεφηβική ηλικία, προκειμένου να επιτευχθούν ανάλογα επίπεδα με εκείνα στον φυσιολογικό παιδικό πληθυσμό. Μια τέτοια εφαρμογή, όπως είναι ευνόητο, απαιτεί μακρά προοπτική μελέτη.