Επίδραση της ενδοφλέβιας χορήγησης βιταμίνης D στην ινσουλινοαντίσταση των χρόνιων αιμοκαθαιρόμενων ασθενών

Abstract

It is widely known that in the chronic kidney disease some of the most important complications are the insulin resistance and the endothelium dysfunction. Various factors, such as the secondary hyperparathyroidism, the anemia, the metabolic acidosis and the vitamin D deficiency, involved in these metabolic disorders. According to the existing literature parathyroid hormone suppresses the production of insulin from the b-cells of pancreas, whereas inversely, Vitamin D augments its excretion and improves the use of glucose peripherally. It has not been adequately clarified yet the effect of Vitamin D in the resistance to the insulin as well as to the levels of the nitric oxide and endothelin-1 in the case of patients chronically subjected to dialysis. The aim of the study was to investigate the influence of the intravenous administration of Vitamin D in the insulin resistance and in the levels of nitric oxide and endothelin-1 in the dialysis patients. Patients and Methods: Twenty-six (26) patients on chronic dialysis were included in this study, being 17 of them men and 9 of them women, with an age average of 56.4±13.5 years. These patients were subjected to a 3-week dialysis program for duration of 71.9±66.7 months. All of the patients were suffering from secondary hyperparathyroidism and they had not received treatment with Vitamin D for a period of time greater than thirty (30) days. The patients were divided into two groups; the A group and the B group. In the A group alfacalcidol was given intravenously in a proportion of 1 to 1.5 mcg per dialysis session, whereas in the B group paricalcitol in a proportion of [iPTH]/80 mcg per session. Three blood samples were practiced in total (T0: before the beginning of the Vitamin D administration, T1 and T2: one month and three months after the beginning of Vitamin D administration) and the levels of iPTH, insulin, glucose, ΝΟ, ΕΤ-1, ΗΟΜΑ, Ca, P and CaXP product were measured. The dose of alfacalcidol was not fixed during the study period, while the dose of the paricalcitol was adapted to the levels of iPTH one month after the beginning of the study. In the study were included also 18 healthy persons (seven (7) men and (11) women) with an age average of 48± 11 years, in which were measured the parameters of the study and constituted the group C (control group) without having received Vitamin C. Results: In the beginning of the study, groups A and B had statistically significant difference, concerning group C (control group), in the levels of phosphorous, CaXP product, insulin, HOMA, iPTH, NO and ET-1 (p<0.05), while there was no significant difference in the levels of Ca and glucose. Among the groups A and B there was statistically significant difference only in the level of iPTH, with higher levels in the group B. The levels of iPTH decreased significantly one month after the administration of paricalcitol (in the group B) and were retained until the end of the study, whereas no significant change was found in the amount of iPTH in the group A (administration of alfacalcidol). Significant decrease of Insulin levels and HOMA index values was observed in both groups (A and B), approaching the values concerning group C. The decrease of Insulin levels and HOMA index was irrelevant to the variations of iPTH in group A, while in the group B this decrease was observed parallel to the decrease of iPTH level during the first month, but was retained until the end of the study, even after the reduction of paricalcitol dose and the growing tendency of iPTH. The levels of NO presented a tendency of increase, while those of the ET-1 a tendency of decrease, without however these variations being statistically significant. In conclusions our study showed that 1) the intravenous administration of both types of Vitamin D improves the resistance to the Insulin in the case of patients chronically subjected to dialysis. 2) The administration of alfacalcidol significantly improves the resistance to the Insulin independently of the iPTH variations. 3) The intravenous administration of paricalcitol improved also significantly the resistance to the Insulin, without, nevertheless, being absolutely clear if this improvement was due to the reduction of the iPTH or due to the ‘non classical’ action influence of paricalcitol or finally due to both factors. The improvement of Insulin resistance was retained even with the administration of lesser dose of paricalcitol after the decrease of iPTH, which accentuates further the importance of ‘non classical’ actions influence of the Vitamin D. 4) The improvement of the resistance to the Insulin was not accompanied with significant improvement of the endothelium dysfunction indexes (NO and ET-1), although there was a tendency of increase of NO and tendency of decrease of ET-1, which intimates a possible long lasting improvement.

Είναι γνωστό ότι στη χρόνια νεφρική νόσο παρατηρείται αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης και δυσλειτουργία του ενδοθηλίου. ∆ιάφοροι παράγοντες ενοχοποιούνται για την ερμηνεία των παραπάνω µεταβολικών διαταραχών όπως ο δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισµός, η αναιµία, η µεταβολική οξέωση και η ανεπάρκεια της βιταµίνης D. Από βιβλιογραφικά δεδοµένα έχει βρεθεί ότι η παραθορµόνη (PTH) καταστέλλει την παραγωγή της ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος, ενώ αντίθετα η βιταµίνη D αυξάνει την έκκρισή της και βελτιώνει την χρησιµοποίηση της γλυκόζης στην περιφέρεια. ∆εν έχει διευκρινισθεί επαρκώς η επίδραση της βιταµίνης D στην αντίσταση στην ινσουλίνη και στα επίπεδα του οξειδίου του αζώτου και της ενδοθηλίνης-1 στους χρόνια αιµοκαθαιρόµενους ασθενείς. Σκοπός της εργασίας µας ήταν να διερευνηθεί η επίδραση της ενδοφλέβιας χορήγησης της βιταµίνης D στην ινσουλινοαντίσταση και στα επίπεδα του ΝΟ και της ΕΤ-1 στους χρόνια αιµοκαθαιρόµενους ασθενείς. Ασθενείς και µέθοδοι: Στη µελέτη µας συµπεριλήφθηκαν 26 αιµοκαθαιρόµενοι ασθενείς, 17 άντρες και 9 γυναίκες, µέσης ηλικίας 56,4±13,5 έτη, οι οποίοι υποβάλλονταν σε τρισεβδοµαδιαίο πρόγραµµα αιµοκάθαρσης για διάστηµα 71,9±66,7 µήνες. Όλοι οι ασθενείς έπασχαν από δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισµό και δεν είχαν λάβει θεραπεία µε βιταµίνη D για διάστηµα µεγαλύτερο των 30 ηµερών. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε δύο οµάδες Α και Β. Στην οµάδα Α χορηγήθηκε αλφακαλσιδόλη ενδοφλεβίως σε δόση 1-1.5 mcg ανά συνεδρία αιµοκάθαρσης, ενώ στην οµάδα Β χορηγήθηκε παρικαλσιτόλη ενδοφλεβίως σε δόση [iPTH]/80 mcg ανά συνεδρία αιµοκάθαρσης. Έγιναν συνολικά τρεις αιµοληψίες (Τ0: πριν την έναρξη χορήγησης βιταµίνης D, Τ1 και Τ2: ένα µήνα και τρεις µήνες µετά την έναρξη χορήγησης της βιταµίνης D) και προσδιορίστηκαν τα επίπεδα παραθορµόνης, ινσουλίνης, γλυκόζης, ΝΟ, ΕΤ-1, HOMA, Ca, P και γινοµένου CaXP. Η δόση της αλφακαλσιδόλης ήταν σταθερή σε όλη τη διάρκεια της µελέτης, ενώ η δόση της παρικαλσιτόλης προσαρµόστηκε στα επίπεδα της iPTH ένα µήνα µετά την έναρξη της µελέτης. Στη µελέτη συµπεριλήφθηκαν επίσης 18 φυσιολογικοί µάρτυρες (7 άντρες και 11 γυναίκες) µέσης ηλικίας 48±11 έτη στους οποίους µετρήθηκαν οι παράμετροι της µελέτης και αποτέλεσαν την οµάδα C (control) χωρίς να χορηγηθεί βιταµίνη D. Αποτελέσµατα: Στην έναρξη της µελέτης, οι οµάδες Α και Β είχαν στατιστικώς σηµαντική διαφορά, σε σχέση µε την οµάδα C (Control), στα επίπεδα φωσφόρου, γινοµένου Ca X P, ινσουλίνης, HOMA, iPTH, NO και ΕΤ-1 (p<0.05), ενώ δεν υπήρχε σηµαντική διαφορά στα επίπεδα ασβεστίου και γλυκόζης. Μεταξύ των οµάδων Α και Β υπήρχε σηµαντική διαφορά µόνο στα επίπεδα iPTH µε υψηλότερα επίπεδα στην οµάδα Β. Τα επίπεδα της iPTH µειώθηκαν σηµαντικά ένα µήνα µετά τη χορήγηση παρικαλσιτόλης (οµάδα Β) και διατηρήθηκαν µέχρι το τέλος της µελέτης, ενώ δεν παρουσίασαν σηµαντική µεταβολή στην οµάδα Α (χορήγηση αλφακαλσιδόλης). Και στις δύο οµάδες Α και Β διαπιστώθηκε σηµαντική ελάττωση των επιπέδων της ινσουλίνης και του δείκτη ΗΟΜΑ, πλησιάζοντας τα επίπεδα τιµών της οµάδας C. Η ελάττωση των επιπέδων της ινσουλίνης και του δείκτη ΗΟΜΑ ήταν ανεξάρτητη από τις µεταβολές της iPTH στην οµάδα Α, ενώ στην οµάδα Β η ελάττωση αυτή παρατηρήθηκε παράλληλα µε την µείωση των επιπέδων iPTH τον πρώτο µήνα, αλλά διατηρήθηκε µέχρι το τέλος της µελέτης, ακόµα και µετά τη µείωση της δόσης της παρικαλσιτόλης και την τάση ανόδου της iPTH. Τα επίπεδα του ΝΟ παρουσίασαν τάση αύξησης, ενώ της ΕΤ-1 τάση ελάττωσης, χωρίς ωστόσο οι µεταβολές αυτές να είναι στατιστικώς σηµαντικές. Συµπεράσµατα: Από την αξιολόγηση των αποτελεσµάτων της µελέτης µας προκύπτουν τα εξής συµπεράσµατα: 1. Η ενδοφλέβια χορήγηση και των δύο µορφών της βιταµίνης D βελτιώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη των χρόνια αιµοκαθαιρόµενων ασθενών. 2. Η ενδοφλέβια χορήγηση αλφακαλσιδόλης βελτιώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη ανεξάρτητα από τις µεταβολές της παραθορµόνης. 3. Η ενδοφλέβια χορήγηση παρικαλσιτόλης βελτιώνει επίσης την αντίσταση στην ινσουλίνη, χωρίς ωστόσο να είναι ξεκάθαρο αν η βελτίωση ήταν αποτέλεσµα της πτώσης της παραθορµόνης ή της πλειοτροπικής δράσης της παρικαλσιτόλης ή και των δύο παραγόντων. Ωστόσο, η βελτίωση της αντίστασης διατηρήθηκε και µε τη χορήγηση µικρότερης δόσης παρικαλσιτόλης µετά την µείωση της παραθορµόνης, γεγονός που τονίζει τη σηµασία της πλειοτροπικής δράσης της βιταµίνης D. 4. Η βελτίωση της αντίστασης στην ινσουλίνη δεν συνοδεύτηκε µε σηµαντική βελτίωση των δεικτών της δυσλειτουργίας του ενδοθηλίου (ΝΟ και ΕΤ-1), αν και υπήρξε τάση αύξησης του ΝΟ και µείωσης της ΕΤ-1, γεγονός που υποδηλώνει µία περαιτέρω βελτίωση µετά από µακροχρόνια χορήγηση της βιταµίνης D στους χρόνια αιµοκαθαιρόµενους ασθενείς.