Περίληψη
Ο Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός (ΟΜΠ) αποτελεί μια πρότυπη αυτοφλεγμονώδη οντότητα και από το 1997 η διάγνωση της νόσου βασίζεται σε συγκεκριμένες μεταλλάξεις στο γονίδιο MEFV πέρα από τα διεθνώς αποδεκτά κλινικά κριτήρια. Το εύρος των μεταβολών στο γονίδιο MEFV, η συχνότητα των φορέων και η συσχέτιση του γονότυπου με τον φαινότυπο αποτελούν ερωτήματα αναπάντητα για τον Ελληνικό πληθυσμό. Η παρούσα μελέτη αποτελεί την πρώτη περιγραφή κλινικών και γενετικών χαρακτηριστικών μιας μεγάλης σειράς από ασθενείς με ΟΜΠ στο Eλληνικό χώρο. Για τον καθορισμό του εύρους των μεταλλάξεων στο γονίδιο MEFV μελετήθηκαν 146 ασθενείς με ΟΜΠ. Ανάλυση μεταλλάξεων στο γονίδιο MEFV πραγματοποιήθηκε επίσης σε δείγματα 27 ασθενών με ΕΚ, 28 ασθενών με ΡΑ, 15 ασθενών με αυτοάνοσα νοσήματα και σε σειρά 196 φυσιολογικών μάρτυρων. Ως μέθοδος πρώτου ελέγχου μεταλλάξεων στο MEFV εφαρμόστηκε η τεχνική NIRCA. Το πρωτόκολλο NIRCA αποτελεί πρακτική, ταχεία και χαμηλού κόστους μέθοδο, η οποία παρουσιάζει μεγάλη ευαισθησία ...
Ο Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός (ΟΜΠ) αποτελεί μια πρότυπη αυτοφλεγμονώδη οντότητα και από το 1997 η διάγνωση της νόσου βασίζεται σε συγκεκριμένες μεταλλάξεις στο γονίδιο MEFV πέρα από τα διεθνώς αποδεκτά κλινικά κριτήρια. Το εύρος των μεταβολών στο γονίδιο MEFV, η συχνότητα των φορέων και η συσχέτιση του γονότυπου με τον φαινότυπο αποτελούν ερωτήματα αναπάντητα για τον Ελληνικό πληθυσμό. Η παρούσα μελέτη αποτελεί την πρώτη περιγραφή κλινικών και γενετικών χαρακτηριστικών μιας μεγάλης σειράς από ασθενείς με ΟΜΠ στο Eλληνικό χώρο. Για τον καθορισμό του εύρους των μεταλλάξεων στο γονίδιο MEFV μελετήθηκαν 146 ασθενείς με ΟΜΠ. Ανάλυση μεταλλάξεων στο γονίδιο MEFV πραγματοποιήθηκε επίσης σε δείγματα 27 ασθενών με ΕΚ, 28 ασθενών με ΡΑ, 15 ασθενών με αυτοάνοσα νοσήματα και σε σειρά 196 φυσιολογικών μάρτυρων. Ως μέθοδος πρώτου ελέγχου μεταλλάξεων στο MEFV εφαρμόστηκε η τεχνική NIRCA. Το πρωτόκολλο NIRCA αποτελεί πρακτική, ταχεία και χαμηλού κόστους μέθοδο, η οποία παρουσιάζει μεγάλη ευαισθησία και αξιοπιστία ανάλυσης (100%), γεγονός που επιβεβαιώθηκε με άμεση αλληλούχιση. Η αξία της συνολικής ανίχνευσης μεταλλάξεων στο MEFV ενισχύεται ειδικότερα σε περιστατικά ασθενών με ΟΜΠ με μη-προγονική καταγωγή, όπου η συχνότητα εμφάνισης και το φάσμα των μεταλλάξεων δεν έχουν τεκμηριωθεί. Έτσι διαπιστώνεται πως ο ΟΜΠ είναι συχνότερη ασθένεια απ’ ότι εθεωρείτο. Το 14,1% των ταυτοποιημένων με NIRCA μεταλλάξεων δεν ανιχνεύονται με κλασσικές μεθοδολογίες, με αποτέλεσμα τα περιστατικά να υποδιαγιγνώσκονται. Η συχνότητα υγιών φορέων στον Ελληνικό πληθυσμό υπολογίζεται για πρώτη φορά στον Ελληνικό χώρο περίπου σε 1/70. Το 28% των ασθενών με ΟΜΠ δεν παρουσιάζει βλάβες στο MEFV. Έτσι διερευνήθηκε η ύπαρξη γενετικής βλάβης στις ρυθμιστικές περιοχές του MEFV και άλλα γονίδια στο βιολογικό μονοπάτι της πυρίνης. Η απουσία γονιδιακών βλαβών στην περιοχή του υποκινητή του γονιδίου MEFV συνηγορεί πως στον ΟΜΠ παρατηρείται ετερογένεια χρωμοσωμικού τόπου· υπάρχουν πιθανότατα άλλα βεβλαμμένα γονίδια ή και επιπρόσθετες μοριακές διεργασίες που συμβάλλουν στην εμφάνιση της νόσου και στη ρύθμιση των συμπτωμάτων της. Η απουσία άλλων μεταλλάξεων στο MEFV, η ανταπόκριση στην κολχικίνη και η απουσία της ομοζυγωτίας σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς με αυτοάνοσες παθήσεις συνηγορούν στη συμμετοχή της ομοζυγωτίας R202Q/R202Q ως παθογενετικό συμβάν στην εκδήλωση ΟΜΠ. Τέλος, η απουσία μεταλλάξεων στο γονίδιο ASC ενισχύει τον εξαιρετικά σημαντικό του ρόλο στο βιολογικό μονοπάτι της φλεγμονώδους διεργασίας. Στην παρούσα μελέτη διαπιστώνεται για πρώτη φορά πως το 1/4 ασθενών με ελκώδη κολίτιδα (ΕΚ) παρουσιάζουν μεταλλάξεις στο MEFV. Τα όρια μεταξύ ΕΚ και ΟΜΠ είναι δυσδιάκριτα, ειδικότερα στις άτυπες κλινικές εκδηλώσεις τους. Η αλλοιωμένη πυρίνη προκαλεί επιρρέπεια σε εκδηλώσεις φλεγμονής, γεγονός που επιβεβαιώνεται από την τροποποιητική της δράση στην ΕΚ. Τέλος, διαπιστώθηκε πως οι ασθενείς με ΟΜΠ υπερεκφράζουν CIAS1 στα πολυμορφοπύρηνα και λεμφοκύτταρα. Το φαινόμενο αυτό ενισχύει την υπόθεση πως η μεταλλαγμένη πυρίνη ασκεί την προφλεγμονώδη της δράση μέσω ?φλεγμονοσωμάτων?, πιθανότατα μέσω του προσαρμογέα ASC.
περισσότερα
Περίληψη σε άλλη γλώσσα
Familial Mediterranean Fever (FMF) represents the prototype model of autoinflammatory disease. After positonal cloning of the MEFV gene in 1997, the diagnosis of FMF is based on certain mutations besides the established clinical criteria. The mutational spectrum, the carrier frequency and the genotype – phenotype correlation in the Greek region are still unknown. The present study represents the first clinical and genetic description of a large series of patients with FMF in Greece. In order to determine the mutational spectrum of the MEFV gene, 146 patients were analyzed. Mutational analysis was also performed in samples derived from 27 patients with UC. Twenty eight patients with RA, 15 patients with autoimmune conditions and 196 healthy individuals were used as control group. The NIRCA technique was optimized as a first screening method of MEFV. NIRCA constitutes a practical, rapid and low cost method, exhibiting high sensitivity and absolute reliability of analysis, as proven by di ...
Familial Mediterranean Fever (FMF) represents the prototype model of autoinflammatory disease. After positonal cloning of the MEFV gene in 1997, the diagnosis of FMF is based on certain mutations besides the established clinical criteria. The mutational spectrum, the carrier frequency and the genotype – phenotype correlation in the Greek region are still unknown. The present study represents the first clinical and genetic description of a large series of patients with FMF in Greece. In order to determine the mutational spectrum of the MEFV gene, 146 patients were analyzed. Mutational analysis was also performed in samples derived from 27 patients with UC. Twenty eight patients with RA, 15 patients with autoimmune conditions and 196 healthy individuals were used as control group. The NIRCA technique was optimized as a first screening method of MEFV. NIRCA constitutes a practical, rapid and low cost method, exhibiting high sensitivity and absolute reliability of analysis, as proven by direct sequencing. Therefore, the diagnostic value of mutational analysis in the full length MEFV sequence is evident, especially in groups of patients with non-ancestral origin where the spectrum and frequency of mutations is unknown. Mutational analysis reveals that FMF is not a rare disease in Greece. A relatively high percentage (14,1%) of the mutations screened by NIRCA were missed by the classic diagnostic approaches, resulting to underdiagnosis. The frequency of the healthy carriers of major MEFV mutations in the Greek population is estimated for the first time to be 1/70 of the total population. Morover, 28% of the patients fulfilling the FMF diagnostic criteria do not carry mutations in MEFV. So we investigated the possible existence of additional genetic defects in the pathogenesis of FMF, inside or outside the coding region of MEFV. The absence of mutations in the MEFV promoter region confirms that FMF is characterized by locus heterogeneity. The probable existence of other mutated genes or additional molecular mechanisms contribute in the disease emergence and regulation of the phenotype severity. The absence of other mutations in the MEFV coding sequence, the favorable response to colchicine and the absence of the defect in healthy individuals and patients with autoimmune conditions raise the possibility that R202Q homozygosity represents a pathogenetic event in FMF. The absence of mutations in the ASC gene confirms its crucial role in the biological pathway of inflammation and rules out a direct involvement in the pathogenesis of FMF. In the last part of the study it was presented that 1/4 of patients with ulcerative uolitis (UC) are carriers of mutations in the MEFV gene. The possibility of disease overlap of UC and FMF has been raised previously, especially in atypical cases. Altered pyrin might cause susceptibility to inflammation, a fact that is confirmed by the modifying effect in diseases related to FMF, such as UC. Finally, it was shown that FMF patients constantly overexpress CIAS1 in neutrophils and lymphocytes. The overexpression of CIAS1 strengthens the hypothesis that mutated pyrin exhibits its proinflammatory action by participating in protein complexes – “inflammasomes”, possibly through the adaptor molecule ASC.
περισσότερα