CT liver perfusion for the diagnosis and post-interventional follow-up of hepatocellular carcinoma

Abstract

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common primary liver tumor and one of the most common cancers worldwide. Non-invasive imaging diagnosis of HCC is possible in high-risk patients but remains a challenge. CT liver perfusion (CTLP) is a novel imaging technique that allows the reliable quantification of perfusion characteristics of HCC lesions both before and after locoregional treatment. However, the use of CTLP in everyday praxis is limited, mainly due to the lack of standardization, the associated radiation exposure, and the lack of prospective studies that compare CTLP to conventional imaging techniques. The aim of the studies of this thesis was A. To optimize the CTLP image acquisition and post-processing protocol, in order to reduce the processing time and radiation exposure to the patient, and to establish cut-off values for the reliable identification and characterization of HCC lesions. B. To compare the diagnostic accuracy of the optimized CTLP protocol with that of MRI regarding 1) the diagnosis of HCC in high-risk patients, and 2) the identification of recurrent disease following locoregional treatment. To accomplish these goals, 4 studies were executed. Study I aimed to compare available parametric maps regarding the ability to distinguish HCC lesions from background liver parenchyma and established cut-off values for HCC for each perfusion parameter. A retrospective analysis of 26 CTLP exams, including 50 confirmed HCCs, was conducted. The CT Liver Tumor analysis package was employed to produce 9 parametric maps. Regions of Interest (ROI) were placed in each HCC and adjacent liver tissue. As a first step, parameters derived from cirrhotic and non-cirrhotic patients were compared. ROC curve analysis was subsequently performed to determine the ability of each parametric map to distinguish between HCC nodules and surrounding non-tumorous liver parenchyma. No differences were found between cirrhotic and non-cirrhotic parameters. The Mean Slope of Increase (MSI) map had the highest AUC (0.996), followed by Time to Peak (TTP), Blood Flow (BF), and Tmax. A threshold of 2.2 HU/sec achieved 96% sensitivity and 100% specificity. Study II investigated the impact of portal vein reference ROI positioning on perfusion maps, and whether the CT Body Tumor analysis workflow can replace the CT Liver Tumor workflow for HCC diagnosis. A retrospective analysis of 23 CTLP exams, including 40 confirmed HCCs, was conducted. Five exams were excluded from the first part of the study due to technical issues. Initially, the “liver” workflow and an extrahepatic portal vein ROI was used to calculate reference parameters for the MSI, TTP, BF, and Tmax maps. Analysis was repeated after moving the portal vein reference ROI in intrahepatic portal vein, the main right and main left branches, and the splenic vein. Subsequently, the process was repeated with the CT Body Tumor workflow. ROIs were placed in each HCC and adjacent liver tissue as in study I. Perfusion parameters and AUC values of corresponding parametric maps were compared between reference and alternate workflows. No differences were found between parameters calculated using the extrahepatic portal vein as input and the intrahepatic portal vein or its right branch. Most parameters calculated using the body tumor workflow differed significantly from reference. However, the AUCs of corresponding parametric maps for HCC detection were maintained. The median processing time was significantly reduced to 1’40’’ compared to 25’02’’ for the body program. Study III focused on A. establishing new cut-offs for HCC after a commercial application update and evaluating the diagnostic accuracy of the newly introduced Hepatic Arterial Blood Flow (HaBF) perfusion map, and B. investigating whether it is possible to decrease the radiation exposure of CTLP studies by reducing the number of acquired scans. A retrospective analysis of 24 CTLP exams (33 confirmed HCCs) was performed. All steps from Study I were repeated using the updated processing program. Parametric maps were generated using 35 acquisition phases, the first 18 and every second phase. HCC and liver parenchyma parameters and corresponding AUC for HCC detection were compared between truncated acquisition protocols and reference. The HaBF map showed the highest AUC for HCC detection, followed by TTP, MSI, and Hepatic Arterial Fraction (HAF). Increasing acquisition interval did not affect perfusion parameters. In contrast, reducing total acquisition time produced significant differences for most parameters. Both truncated protocols reduced radiation exposure by almost 50%.The aim of Study IV was to compare the diagnostic performance of CTLP with MRI in high-risk patients with suspected HCC, and patients under follow-up for locoregional treatment for HCC. CTLP and MRI pairs of 39 patients were analyzed. Two radiologists recorded the location, size, imaging characteristics, and LI-RADS classification of each focal liver lesion on MRI. CTLP assessment was based on HaBF, MSI, TTP, and HAF maps and cut-offs described in study III. Sensitivity and specificity were calculated for CTLP, MRI and the combination of both methods. Imaging follow-up and pathology were used as standard of reference. Overall, 33 previously treated HCCs and 61 new lesions were evaluated, 13 and 41 of which were considered as viable HCCs, respectively. MRI and CTLP demonstrated 72.2% and 75.9% sensitivity, and 100% and 95% specificity. Combining both modalities increased sensitivity to 85.2% and preserved specificity to 97.5%. CTLP allowed the detection of HCCs without typical contrast uptake, with high T1 signal, subphrenic location, or affected by imaging artefacts on MRI. In conclusion, this thesis established a CTLP workflow for HCC diagnosis, providing clear recommendations on the most effective parametric maps and related cut-offs. Subsequent studies introduced optimized protocols that reduce processing time and minimize radiation exposure without sacrificing accuracy. CTLP proved to be a valuable complement to MRI in patients before and after locoregional treatment, improving HCC detection rates. Future studies need to confirm these findings in large populations, across multiple centers and investigate whether the implementation of CTLP in everyday clinical practice can improve patient outcomes.

Το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (ΗΚΚ) είναι το συχνότερο πρωτοπαθές κακοήθες νεόπλασμα του ήπατος και μια από τις συχνότερες κακοήθειες παγκοσμίως. Η απεικονιστική διάγνωση ηπατικών αλλοιώσεων, ιδίως επί εδάφους κίρρωσης, αποτελεί πρόκληση. Οι πλέον πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν τη χρήση δυναμικών μελετών ήπατος με βάση την υπολογιστική ή τη μαγνητική τομογραφία, για την εκτίμηση χαρακτηριστικών προτύπων πρόσληψης ή έκπλυσης του σκιαγραφικού μέσου από την περιοχή της βλάβης. Τα παραπάνω πρότυπα πρόσληψης αντανακλούν τις χρονικές διαφορές στην αρτηριακή και πυλαία φλεβική αιματική παροχή των βλαβών σε σύγκριση με το μη-κακοήθες ηπατικό παρέγχυμα. Για τον ακριβή χαρακτηρισμό του προτύπου πρόσληψης και έκπλυσης της σκιαγραφικής ουσίας σε μια βλάβη και την αξιόπιστη διάγνωση της ως ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα απαιτούνται επαναλαμβανόμενες λήψεις πριν και μετά τη χορήγηση αυτής. Πρακτικά χρησιμοποιούνται τυποποιημένοι χρόνοι καθυστέρησης για τη λήψη αρτηριακής, πυλαίας φλεβικής και καθυστερημένης φλεβικής φάσης. Παρόλα αυτά η ποικιλομορφία τόσο των ελεγχόμενων βλαβών, όσο και της αιμοδυναμικής κατάστασης του ασθενούς κάνει συχνά δύσκολη τη λήψη αντιπροσωπευτικών φάσεων για τον επαρκή χαρακτηρισμό των βλαβών. Σύμφωνα με τις υπάρχουσες μελέτες η υπολογιστική τομογραφία χαρακτηρίζεται από ευαισθησία 54-87%, που μπορεί να αυξηθεί με τη χρήση μαγνητικής τομογραφίας με ηπατοειδική σκιαγραφική ουσία.Η υπολογιστική τομογραφία αιμάτωσης ήπατος (CΤ Liver Perfusion – CTLP) αποτελεί την εξέλιξη της συμβατικής υπολογιστικής τομογραφίας τριών φάσεων. Επιτρέπει τη δυναμική μελέτη της αιμάτωσης του ήπατος, με τη λήψη πολλαπλών φάσεων μετά την έγχυση της σκιαγραφικής ουσίας και την παραγωγή παραμετρικών χαρτών αιμάτωσης του ήπατος, μέσα από κατάλληλο υπολογιστικό πρόγραμμα επεξεργασίας και με βάση μαθηματικά μοντέλα/μεθόδους προσομοίωσης της κινητικής της σκιαγραφικής ουσίας στους ιστούς, όπως η μέθοδος μέγιστης κλίσης, η μέθοδος Patlak και η μέθοδος αποσυνέλιξης. Τα εμπορικά διαθέσιμα προγράμματα επεξεργασίας των δεδομένων απαιτούν την τοποθέτηση περιοχών αναφοράς στις αγγειακές εισόδους του ήπατος (ηπατική αρτηρία και πυλαία φλέβα). Οι παραγόμενοι χάρτες απεικονίζουν με έγχρωμη κλίμακα μεταξύ άλλων την αιματική ροή, τον όγκο αίματος, το μέσο χρόνο διέλευσης του αίματος, την πυλαία φλεβική και αρτηριακή αιμάτωση στον ιστό, επιτρέποντας την αναγνώριση παθολογικών περιοχών και την ποσοτικοποίηση των τιμών σε περιοχές ενδιαφέροντος (Region of Interest – ROI). Σύμφωνα με την υπάρχουσα βιβλιογραφία η CTLP έχει αναπτυχθεί αρκετά ώστε να επιτρέπει την αξιόπιστη εκτίμηση της αγγειοβρίθειας ενός όγκου και της ανταπόκρισης αυτού σε θεραπείες. Ταυτόχρονα είναι μια μέθοδος που απαιτεί μικρό χρόνο, πραγματοποιείται στα περισσότερα σύγχρονα συστήματα υπολογιστικής τομογραφίας αν υπάρχει διαθέσιμο το κατάλληλο πρόγραμμα επεξεργασίας, ενώ το κόστος δεν υπερβαίνει μία συμβατική δυναμική μελέτη ήπατος. Παρόλα αυτά, η χρήση της CTLP στη κλινική πράξη είναι περιορισμένη κυρίως λόγω της έλλειψης τυποποίησης των πρωτοκόλλων απεικόνισης, της σημαντικής ακτινικής επιβάρυνσης, καθώς και λόγω της απουσίας μελετών που να αναδεικνύουν την υπεροχή της έναντι συμβατικών απεικονιστικών μεθόδων. Η παρούσα έρευνα είχε ως στόχους: Α. Τη βελτιστοποίηση του πρωτοκόλλου λήψης και επεξεργασίας των δεδομένων CTLP, με έμφαση στη μείωση της ακτινικής επιβάρυνσης και την ανάδειξη τιμών κατωφλιού που θα επιτρέπουν την ασφαλή διάγνωση του ΗΚΚ. Β. Τη σύγκριση της διαγνωστικής ακρίβειας της βελτιστοποιημένης μεθόδου με τη μαγνητική τομογραφία κατά πρώτον την αρχική διερεύνηση ασθενών υψηλού κινδύνου για ΗΚΚ και κατά δεύτερον τη παρακολούθηση ασθενών μετά τη τοπική θεραπεία της βλάβης. Για την επίτευξη αυτών των στόχων πραγματοποιήθηκαν 4 επιμέρους μελέτες. Η 1η μελέτη είχε ως σκοπό τη σύγκριση των διαθέσιμων παραμετρικών χαρτών όσον αφορά την ικανότητα ανάδειξης ΗΚΚ σε σχέση με το φυσιολογικό ηπατικό παρέγχυμα, και το καθορισμό αντιστοίχων τιμών κατωφλίου (cut-off values) για κάθε λαμβανόμενη παράμετρο αιμάτωσης. Πραγματοποιήθηκε αναδρομική ανάλυση 26 εξετάσεων CTLP (50 HKK) με το λογισμικό επεξεργασίας αιμάτωσης ήπατος (CT Liver Tumor). Τοποθετήθηκαν ROI σε κάθε ΗΚΚ και στο παραπλήσιο ηπατικό παρέγχυμα. Αρχικά συγκρίθηκαν οι μετρούμενες τιμές μεταξύ ασθενών με- και ασθενών χωρίς κίρρωση. Στη συνέχεια πραγματοποιήθηκε ανάλυση καμπύλης ROC μεταξύ τιμών των ΗΚΚ και των τιμών του ηπατικού παρεγχύματος για κάθε παράμετρο. Δεν ανευρέθηκαν διαφορές στις παραμέτρους που προήλθαν από ασθενείς με ή χωρίς κίρρωση. Ο παραμετρικός χάρτης Mean Slope of Increase (MSI) παρουσίασε την υψηλότερη ικανότητα ανάδειξης ΗΚΚ (AUC 0,997). Η τιμή κατωφλίου 2,2 HU/sec συσχετίστηκε με 96% ευαισθησία και 100% ειδικότητα στο συγκεκριμένο δείγμα. Επιπροσθέτως, οι παραμετρικοί χάρτες Time to Peak (TTP), Blood Flow (BF) και Τmax παρουσίασαν σχετικά υψηλή ικανότητα διάκρισης. Η 2η μελέτη αφορούσε τη διερεύνηση της επίδρασης της περιοχής αναφοράς πυλαίας φλέβας και του προγράμματος επεξεργασίας αιμάτωσης σώματος (CT Body Tumor) στα παραγόμενα αποτελέσματα. Πραγματοποιήθηκε αναδρομική ανάλυση 23 εξετάσεων CTLP (40 ΗΚΚ). Πέντε εξετάσεις CTLP (6 ΗΚΚ) εξαιρέθηκαν από το πρώτο τμήμα της μελέτης λόγω τεχνικών περιορισμών. Αρχικά χρησιμοποιήθηκε το πρόγραμμα επεξεργασίας αιμάτωσης ήπατος με περιοχή αναφοράς στην εξωηπατική πυλαία φλέβα για τον υπολογισμό τιμών αναφοράς στους χάρτες MSI, TTP, BF και Tmax. Η ανάλυση επαναλήφθηκε αλλάζοντας τη περιοχή αναφοράς πυλαίας φλέβας στην ενδοηπατική πυλαία, στο κύριο δεξιό και κύριο αριστερό κλάδο αυτής, καθώς και στη σπληνική φλέβα. Ακολούθως παρήχθησαν παραμετρικοί χάρτες με το πρόγραμμα επεξεργασίας αιμάτωσης σώματος. Τοποθετήθηκαν ROI σε κάθε ΗΚΚ και στο παρακείμενο ηπατικό παρέγχυμα για παραμετρικό χάρτη και μοντέλο υπολογισμού. Τέλος, έγινε σύγκριση των μετρούμενων τιμών, καθώς και της ικανότητας ανάδειξης ΗΚΚ για κάθε παραμετρικό χάρτη που προέκυψε από τις εναλλακτικές περιοχές αναφοράς πυλαίας φλέβας ή το πρόγραμμα επεξεργασίας αιμάτωσης σώματος, σε σχέση με τις τιμές αναφοράς. Δε προέκυψαν διαφορές στις μελετούμενες παραμέτρους ή στην ικανότητα ανάδειξης ΗΚΚ των αντίστοιχων παραμετρικών χαρτών μεταξύ της εξωηπατικής πυλαίας φλέβας και της ενδοηπατικής πυλαίας ή του δεξιού κυρίου κλάδου της. Η χρήση του προγράμματος επεξεργασίας σώματος επηρέασε τις περισσότερες από τις παραμέτρους, αλλά όχι την ικανότητα ανάδειξης ΗΚΚ των αντίστοιχων παραμετρικών χαρτών. Ο διάμεσος χρόνος επεξεργασίας μειώθηκε σε 1’40’’ σε σύγκριση με 25’02’’ του προγράμματος επεξεργασίας ήπατος. Η 3η μελέτη επικεντρώθηκε: Α. στην επιβεβαίωση των αποτελεσμάτων της 1ης μελέτης και στην ανάδειξη νέων τιμών κατωφλίου μετά την αναβάθμιση του προγράμματος επεξεργασίας CTLP και Β. στη μείωση της ακτινικής επιβάρυνσης του ασθενούς, εξετάζοντας αποτελέσματα που παράγονται από πρωτόκολλα με λιγότερες φάσεις απεικόνισης. Πραγματοποιήθηκε αναδρομική ανάλυση 24 εξετάσεων CTLP με 33 επιβεβαιωμένα ΗΚΚ. Αρχικά, έγιναν όλα τα βήματα της 1ης μελέτης, χρησιμοποιώντας τη νέα έκδοση του προγράμματος επεξεργασίας που προσφέρει: αλγόριθμο μείωσης ψευδοκαταχωρήσεων λόγω αναπνευστικών κινήσεων, υπολογισμό του χάρτη αιμάτωσης Hepatic arterial Blood Flow (HaBF), και δυνατότητα εκτομής (segmentation) ηπατικών όζων σε 3 διαστάσεις. Παρήχθησαν όλοι οι προσφερόμενοι παραμετρικοί χάρτες χρησιμοποιώντας το πρόγραμμα επεξεργασίας ήπατος και όλες (35) οι φάσεις δυναμικής απεικόνισης. Ακολούθως πραγματοποιήθηκε εκ νέου υπολογισμός των παραμετρικών χαρτών χρησιμοποιώντας αρχικά τις πρώτες 18 και στη συνέχεια κάθε δεύτερη φάση απεικόνισης. Έπειτα έγινε σύγκριση των τιμών που προέκυψαν από κάθε πρωτόκολλο απεικόνισης, καθώς και της ικανότητας διάκρισης ΗΚΚ των αντίστοιχων παραμετρικών χαρτών, σε σχέση με το πρωτόκολλο αναφοράς. Μεταξύ των προσφερόμενων παραμέτρων, ο χάρτης HaBF εμφάνισε την υψηλότερη ικανότητα ανάδειξης ΗΚΚ σε σχέση με το περιβάλλον ηπατικό παρέγχυμα, ακολουθούμενος από τους TTP, MSI και Hepatic Arterial Fraction (HAF). Δεν αναδείχθηκαν διαφορές στις παραμέτρους που παρήχθησαν χρησιμοποιώντας κάθε δεύτερη φάση απεικόνισης ή στην ικανότητα ανάδειξης ΗΚΚ αυτών, σε σχέση με το πρωτόκολλο αναφοράς. Αντίθετα, η μείωση του συνολικού χρόνου απεικόνισης προκάλεσε στατιστικά σημαντικές διαφορές σε όλες τις παραμέτρους ΗΚΚ και σε 5 από τις 10 παραμέτρους για το ηπατικό παρέγχυμα. Και τα δύο εναλλακτικά πρωτόκολλα παρουσίασαν μείωση της ακτινικής επιβάρυνσης κατά 50%.Στόχος της 4ης μελέτης ήταν η σύγκριση της διαγνωστικής αξίας της βελτιστοποιημένης μεθόδου με τη Μαγνητική Τομογραφία (ΜΤ) όσον αφορά: Α την αρχική διερεύνηση ασθενών υψηλού κινδύνου με ισχυρή υποψία ΗΚΚ και Β. την παρακολούθηση ασθενών μετά την τοπική θεραπεία της βλάβης (με Χημειο-εμβολισμό ή με διαδερμικό καυτηριασμό Ablation) για ύπαρξη υποτροπής. Από το αρχικό δείγμα 61 ασθενών, έγινε ανάλυση 39 ασθενών που υποβλήθηκαν σε εξετάσεις CTLP και MT εντός 45 ημερών. Οι ΜΤ γνωματεύτηκαν από δύο ακτινολόγους, οι οποίοι κατέγραψαν τη θέση, το μέγεθος, τα απεικονιστικά χαρακτηριστικά και τη ταξινόμηση με βάση το σύστημα LI-RADS κάθε εστιακής αλλοίωσης. H διαδικασία επαναλήφθηκε με τις εξετάσεις CTLP χρησιμοποιώντας τους παραμετρικούς χάρτες HaBF, MSI, TTP, και HAF με βάση τα αποτελέσματα της 3ης μελέτης. Τέλος, υπολογίστηκε η ευαισθησία και η ειδικότητα κάθε μεθόδου και του συνδυασμού αυτών, χρησιμοποιώντας μελλοντικές απεικονίσεις ή δεδομένα από βιοψία για επιβεβαίωση. Εκτιμήθηκαν συνολικά 33 ΗΚΚ μετά από τοπικοπεριοχική θεραπεία (31 μετά από χημειοεμβολισμό, 2 μετά από θερμοκαυτηριασμό) και 61 νεοεμφανιζόμενες αλλοιώσεις. Εξ αυτών, αποδείχθηκε ότι 13 και 41 αλλοιώσεις αντίστοιχα αφορούσαν σε βιώσιμα ΗΚΚ. Η ΜΤ τομογραφία και η CTLP παρουσίασαν ευαισθησία 72,2% και 75,9%, ενώ η ειδικότητα ήταν 100% και 95% αντίστοιχα, χωρίς στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ τους. Ο συνδυασμός των δύο μεθόδων αύξησε σημαντικά την ευαισθησία στο 85,2%, ενώ η ειδικότητα παρέμεινε στο 97,5%. Η χρήση της CTLP ως επιπρόσθετης μεθόδου μετά από ΜΤ βοήθησε στην ανίχνευση ΗΚΚ χωρίς τυπικό πρότυπο πρόσληψης σκιαγραφικής ουσίας, με υψηλό σήμα σε ακολουθίες Τ1 προσανατολισμού, με υποδιαφραγματική θέση, καθώς και σε περιπτώσεις αλλοίωσης της εικόνας από ψευδοκαταχωρήσεις. Συνοπτικά, οι παραμετρικοί χάρτες HaBF, MSI, TTP, και HAF με τις σχετιζόμενες τιμές κατωφλίου εμφάνισαν την υψηλότερη ικανότητα ανάδειξης ΗΚΚ στη πλέον πρόσφατη έκδοση του προγράμματος επεξεργασίας. Αποδείχθηκε ότι η χρήση προγράμματος επεξεργασίας αιμάτωσης σώματος προσφέρει σημαντική εξοικονόμηση χρόνου, χωρίς να επηρεάζει την ικανότητα ανάδειξης ΗΚΚ των παραγόμενων παραμετρικών χαρτών. Αντίστοιχα, η μείωση της συχνότητας απεικόνισης κατά τη λήψη δεδομένων CTLP, επιφέρει μείωση ακτινικής επιβάρυνσης σχεδόν κατά 50%, χωρίς να επηρεάζει σημαντικά τις υπολογιζόμενες παραμέτρους. Τέλος φάνηκε ότι ο συνδυασμός CTLP με MT αυξάνει την ευαισθησία για τη διάγνωση ΗΚΚ σε ασθενείς υψηλού κινδύνου ή υπό παρακολούθηση μετά από τοπικοπεριοχική θεραπεία, χωρίς να επηρεάζει την ειδικότητα.Συμπερασματικά, οι μελέτες αυτής της διατριβής συνέβαλαν στη καθιέρωση της υπολογιστικής τομογραφίας αιμάτωσης ήπατος ως μιας σύγχρονης και εύχρηστης της μεθόδου για τη διάγνωση και τη μετεπεμβατική παρακολούθηση του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος. Μελλοντικές έρευνες χρειάζεται να αξιολογήσουν την αποτελεσματικότητα της μεθόδου σε μεγαλύτερα δείγματα ασθενών και σε βάθος χρόνου, ώστε να φανεί κατά πόσον η χρήση της ωφελεί πρακτικά τη διαχείριση των ασθενών και την επιβίωσή τους.