Κλινική σημασία της έκφρασης των υποδοχέων κανναβινοειδων CB-1 & CB-2 σε κακοήθη νεοπλάσματα νεφρού

Abstract

Introduction: In recent years there has been increasing discussion about the effect of cannabinoids on various forms of malignancy. Although it is proven, through laboratory studies, that cannabinoids play a role in malignancies such as breast cancer, prostate cancer and adenocarcinoma of the pancreas, there is insufficient research data on renal cell carcinoma. Aim: Evaluation of the expression of the cannabinoid CB1 (CB1R) and CB2 (CB2R) receptors (positivity, intensity, %, site of distribution, Immunohistochemical score) in renal cell carcinomas and their correlation with various clinicopathological aspects. Materials-Methods: We retrospectively obtained data and specimens from 87 patients diagnosed with renal cell carcinoma (RCC) after partial or radical nephrectomy and the CB1R and CB2R expression was assessed immunohistochemically on paraffin-embedded tissues. The results were statistically analyzed uni- and multi-factorial along with clinicopathological parameters. Results: CB1R was not expressed at all and the CB2R was highly expressed in n=78 (89.7%) patients with RCC. In Unifactorial analysis, no statistical significance was found in none of the analyzed parameters. However, in the multifactorial analysis, we found that patients with papillary histologic type (p<0.0005) were associated with lower likelihood of expression of the CB2R in the membranous compared with those with clear-cell and were also associated with higher likelihood of moderate or strong expression of CB2R Immunohistochemical score compared with those with clear-cell (p=0.03). Patients with Stage T2 (p=0.010) had more enhanced expression (grade 3 CB2R intensity) compared with those with Stage T1. Males (Beta coefficient ± SE: 13.70±7.04; p=0.056) and patients with chromophobe histological type (Beta coefficient ± SE: 23.45±9.86;p=0.020) were associated with higher percentage of CB2R.88Conclusions: Our data suggest that CB2R, after well-designed studies, especially the CB2R could be used as a prognostic marker or even as a potential therapeutic target in RCC.

Εισαγωγή: Τα τελευταία χρόνια γίνεται ολοένα και μεγαλύτερη συζήτηση για την επίδραση των κανναβινοειδών σε διάφορες μορφές κακοήθειας. Αν και αποδεδειγμένα μέσω εργαστηριακών μελετών τα κανναβινοειδή παίζουν ρόλο σε κακοήθειες όπως είναι ο καρκίνος του μαστού, ο καρκίνος του προστάτη καιαδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος, δεν υπάρχουν επαρκή ερευνητικά δεδομένα σχετικά με το νεφροκυτταρικό καρκίνωμα. Σκοπός: Ήταν η αξιολόγηση της έκφρασης των υποδοχέων κανναβινοειδών CB1 (CB1R) και CB2 (CB2R) (θετικότητα, ένταση, % έκφρασης, θέση κατανομής, ανοσοϊστοχημική βαθμολογία) σε καρκινώματα νεφρού και η συσχέτισή τους με διάφορα κλινικο-παθολογικά χαρακτηριστικά. Υλικά-Μέθοδοι: Συγκεντρώθηκαν αναδρομικά δεδομένα και δείγματα από 87 ασθενείς που διαγνώστηκαν με νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (RCC) μετά από μερική ή ριζική νεφρεκτομή και η έκφραση CB1R και CB2R αξιολογήθηκε ανοσοϊστοχημικά σε ιστούς ενσωματωμένους σε παραφίνη. Τα αποτελέσματα αναλύθηκαν στατιστικά μονο- και πολυπαραγοντικά με κλινικο-παθολογικές παραμέτρους. Αποτελέσματα: Ο CB1R δεν εκφράστηκε καθόλου, ενώ ο CB2R εκφράστηκε σε n=78 (89,7%) ασθενείς με RCC. Στη μονοπαραγοντική ανάλυση, δεν βρέθηκε στατιστική σημαντικότητα σε καμία από τις παραμέτρους που αναλύθηκαν. Ωστόσο, στην πολυπαραγοντική ανάλυση, διαπιστώσαμε ότι οι ασθενείς με θηλώδη ιστολογικό τύπο (p<0,0005) συσχετίστηκαν με χαμηλότερη πιθανότητα έκφρασης του CB2R στο μεμβράνη σε σύγκριση με εκείνους με διαυγοκυτταρικό τύπο και συσχετίστηκαν επίσης με υψηλότερη πιθανότητα μέτριας ή ισχυρής έκφρασης της ανοσοϊστοχημικής βαθμολογίας (Immunohistochemical score) του CB2R σε σύγκριση με εκείνους με διαυγοκυτταρικό (p=0,03). Οι ασθενείς με Στάδιο Τ2 (p=0,010) είχαν πιο ενισχυμένη έκφραση (ένταση CB2R Βαθμού 3) σε σύγκριση με εκείνους με Στάδιο Τ1. Άνδρες (συντελεστής βήτα ± SE:13,70±7,04, p=0,056) και ασθενείς με χρωμόφοβο ιστολογικό τύπο (συντελεστής βήτα ± SE: 23,45±9,86; p=0,020) συσχετίστηκαν με υψηλότερο ποσοστό CB2R.86. Συμπεράσματα: Τα δεδομένα μας δείχνουν ότι μετά από καλά σχεδιασμένες μελέτες, ειδικά το CB2R θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως προγνωστικός δείκτης ή ακόμα και ως πιθανός θεραπευτικός στόχος στο RCC.