Ένας νέος ογκοκατασταλτικός ρόλος του Prox1 στον καρκίνο του μαστού μέσω του c-Myc

Abstract

Breast cancer is one of the most lethal malignancies in women worldwide and is characterized by rapid growth and low survival rates, despite advances in tumor biology and therapies. Novel therapeutic approaches require new insights into the molecular mechanisms of malignant transformation and progression. To this end, here, we identified Prox1 as a negative regulator of proliferation and tumor-related metabolism in breast cancer. In particular, we showed that breast tumors from human patients exhibited reduced levels of Prox1 expression, while high expression levels of Prox1 were associated with a favorable prognosis in breast cancer patients. Moreover, we experimentally demonstrated that Prox1 was sufficient to strongly suppress proliferation, migration, and the Warburg effect in human breast cancer cells without inducing apoptosis. Most importantly, over-expression of Prox1 inhibited breast tumor growth in vivo in both heterotopic and orthotopic xenograft mouse models. The anti-tumorigenic effect of Prox1 was mediated by the direct repression of c-Myc transcription and its downstream target genes. Consistently, c-Myc over-expression from an artificial promoter that was not targeted by Prox1 reversed Prox1’s anti-tumor effects. These findings suggest that Prox1 has a tumor suppressive role via direct transcriptional regulation of c-Myc, making it a promising therapeutic gene for breast cancer.

Ο καρκίνος του μαστού αποτελεί την δεύτερη βασικότερη αιτία θανάτου στις γυναίκες παγκόσμια. Παρά την πρόοδο που έχει σημειωθεί στις ιατροβιολογικές επιστήμες και τις παρεχόμενες θεραπείες, ο καρκίνος του μαστού χαρακτηρίζεται από ταχεία ανάπτυξη και χαμηλά ποσοστά επιβίωσης. Οι παρατηρήσεις αυτές υπογραμμίζουν την ανάγκη για περαιτέρω εμβάθυνση και μελέτη σχετικά με τους μοριακούς μηχανισμούς ανάπτυξης και εξέλιξης της κακοήθειας. Προς την κατεύθυνση αυτή, μελετήσαμε τον μεταγραφικό παράγοντα Prox1 ο οποίος διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στην καταστολή του καρκίνου του μαστού. Συγκεκριμένα, η βιοπληροφορική ανάλυση των δεδομένων γονιδιακής έκφρασης από όγκους ασθενών που βρίσκονται σε βάσεις δεδομένων, όπως το Oncomine (www.oncomine.org) και το TCGA (The Cancer Genome Atlas, www.cancergenome.nih.gov), έδειξε ότι ο Prox1 μειώνεται δραματικά στους όγκους του μαστού λόγω επιγενετικής αποσιώπησης. Επιπλέον, παρατηρήσαμε ότι το Prox1 καταστέλλει έντονα τον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των ανθρώπινων καρκινικών κυττάρων μαστού, χωρίς να προάγει την απόπτωση. Ακόμη, ενδιαφέρον εύρημα της παρούσας μελέτης ήταν η παρατήρηση ότι η υπερ-έκφραση του Prox1 οδήγησε σε μειωμένα επίπεδα γλυκόζης και γαλακτικού οξέος στο υπερκείμενο των μαστικών καρκινικών κυττάρων. Η μοριακή εμβάθυνση αυτής της παρατήρησης κατέδειξε ότι το Prox1καταστέλλει την έκφραση του γονιδίου c-Myc, καθώς και των γονιδίων που ρυθμίζονται από το c-Myc (συμπεριλαμβανομένου του Glut1, του HK2 και του PDK1, που αποτελεί βασικό ρυθμιστή της γλυκόλυσης), καθώς και την επαγωγή του MPC1, του μιτοχονδριακού μεταφορέα πυροσταφυλικού. Τα δεδομένα αυτά υποδηλώνουν ότι το Prox1 μπορεί να αναστείλει τηνικανότητα των καρκινικών κυττάρων μαστού να παράγουν ATP κυρίως μέσω της γλυκόλυσης και της παραγωγής γαλακτικού οξέος (φαινόμενο Warburg). Σε συμφωνία με τις παραπάνω παρατηρήσεις, το Prox1 καταστέλλει σημαντικά την ανάπτυξη των όγκων του μαστού in vivo σε ετεροτοπικά και ορθοτοπικά μοντέλα ξενομοσχεύματος ποντικών. Συνοπτικά, η μελέτη μας καθιερώνει το Prox1 ως παράγοντα αναστολής του όγκου μέσω της αρνητικής ρύθμισης του cMyc και της γλυκόλυσης και ως δυνητικά θεραπευτικό στόχο στον καρκίνο του μαστού.