Η συσχέτιση των RAGEs με τη στεφανιαία νόσο

Abstract

Background and aims: The multi-ligand receptor for advanced glycation end products (RAGE) and its ligands AGEs and S100/calgranulin proteins are important mediators of inflammation and oxidative stress whereas the soluble form of RAGE (sRAGE) by acting as a decoy and the antioxidant PARK7/DJ-1 exert antiatherogenic effects. We examined whether sRAGE and its ligands AGEs, S100A8/A9, S100B, S100A12 and DJ-1 are associated with the presence of angiographic coronary artery disease (CAD) in asymptomatic patients with and without diabetes. Methods and results: Plasma levels of RAGE ligands, sRAGE and DJ-1 were determined in 50 patients with angiographically proven CAD and in 50 age-matched healthy controls. In the whole cohort, lower levels of sRAGE and higher levels of interleukin-6 (IL-6), the RAGE ligands S100B, S100A12 and the AGEs/sRAGE ratio were associated with CAD. In patients without diabetes (n=72), lower levels of sRAGE and DJ-1 and higher levels of IL-6 and AGEs/sRAGE ratio were associated with CAD. In multivariable analysis, AGEs/sRAGE ratio was an independent predictor of CAD both in the whole cohort (p= 0.034, OR=1.247, [95%CI: 1.024, 1.0519]) and in the subgroup of patients without diabetes (p=0.021, OR=1.363, 95%CI [1.048, 1.771]) on top of established cardiovascular risk factors. Conclusion: Alterations in plasma RAGE axis inflammatory mediators are associated with atherosclerosis, and higher levels of AGEs/sRAGE ratio are independently associated with CAD in asymptomatic patients and may act as a novel biomarker for predicting CAD. DJ-1 emerges as promising marker of oxidative stress in CAD patients without diabetes, a finding that deserves further study

Υπάρχουσα γνώση και σκοπός: Οι RAGE με τους προσδέτες τους AGEs και τις πρωτεΐνες της ομάδας S100 αποτελούν σημαντικούς μεσολαβητές της φλεγμονής και του οξειδωτικού stress, ενώ η εκκρινόμενη ισομορφή των RAGE (sRAGE) δρώντας ως ΄δόλωμα΄ και η αντιοξειδωτική πρωτεΐνη DJ-1/PARK7 εμφανίζουν αντιαθηρωματικές δράσεις. Στην παρούσα μελέτη εξετάσαμε εάν τα sRAGE και οι προσδέτες τους AGEs, S100A8/A9, S100B και S100A12 καθώς και η πρωτεΐνη DJ-1 σχετίζονται με την παρουσία αγγειογραφικά επιβεβαιωμένης στεφανιαίας νόσου (ΣΝ) σε ασυμπτωματικούς ασθενείς με και χωρίς σακχαρώδη διαβήτη. Μέθοδοι και αποτελέσματα: Τα επίπεδα των RAGE προσδετών, των sRAGE και της DJ-1 υπολογίστηκαν στο πλάσμα 50 ασθενών με αγγειογραφικά επιβεβαιωμένη ΣΝ και 50 ‘υγιών’ ατόμων παρόμοιας ηλικίας με στεφανιαία αγγεία χωρίς κριτικές στενώσεις που αποτέλεσαν και την ομάδα ελέγχου. Στο συνολικό στατιστικό δείγμα, τα μειωμένα επίπεδα των sRAGE και τα αυξημένα επίπεδα της ιντερλευκίνης-6 (IL-6), S100B, S100A12 καθώς και του λόγου AGEs/sRAGE συσχετίστηκαν με την παρουσία ΣΝ. Στην υποομάδα των ασθενών χωρίς σακχαρώδη διαβήτη (n=72), τα μειωμένα επίπεδα των sRAGE και της DJ-1 και τα αυξημένα επίπεδα της IL-6 και του λόγου AGEs/sRAGE συσχετίστηκαν με την παρουσία ΣΝ. Στην πολλαπλή (multivariable) ανάλυση παλινδρόμησης που ακολούθησε, ο λόγος AGEs/sRAGE αναδείχθηκε ως ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης της ΣΝ τόσο στο συνολικό στατιστικό δείγμα (p= 0.034, OR=1.247, [95%CI: 1.024, 1.0519]) όσο και στην υποομάδα των ασθενών χωρίς σακχαρώδη διαβήτη (p=0.021, OR=1.363, 95%CI [1.048, 1.771]), πάνω από τους καθιερωμένους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Συμπέρασμα: Οι μεταβολές της συγκέντρωσης στο πλάσμα των φλεγμονωδών μεσολαβητών του άξονα των RAGE συνδέονται με την αθηροσκλήρωση και τα αυξημένα επίπεδα του λόγου AGEs/sRAGE εμφανίζουν ανεξάρτητη συσχέτιση με την παρουσία ΣΝ σε ασυμπτωματικούς ασθενείς και ως εκ τούτου θα μπορούσαν να αποτελέσουν έναν νέο βιοδείκτη με στόχο την πρόβλεψη της ΣΝ. Επιπλέον, η πρωτεΐνη DJ-1 αναδύεται ως υποσχόμενος βιοδείκτης οξειδωτικού stress σε στεφανιαίους ασθενείς χωρίς σακχαρώδη διαβήτη, εύρημα που αξίζει περαιτέρω έρευνας.