Dietary sodium intake in increased cardiovascular risk populations: i. behavioral and quantitative analysis; ii. comparison of evaluation methods; iii. association with subclinical vascular damage

Abstract

Subclinical vascular damage (SVD) [arteriosclerosis (arterial stiffening), arterial remodeling and atheromatosis (arterial plaques)] pre-exists decades before cardiovascular disease (CVD) onset and represents a non-invasive method to evaluate CVD risk. Worldwide, sodium (Na) intake is almost double than international recommendations and has been linked with CVD and death, although sometimes in a J-shape manner. Until today, the available data on humans regarding SVD and dietary Na remain limited, especially for particular types of SVD like atheromatosis. Moreover, accurate and easy to use methods for dietary Na assessment in population level are lacking.The present study was conducted in medium-to-high CVD risk Greek populations (arterial hypertension, diabetes mellitus, chronic inflammatory/ autoimmune diseases, HIV) to:(i) record and quantify dietary Na intake through all the available assessment methods [dietary methods (e.g., multiple 24h dietary recalls (24DR) and food frequency questionnaires (FFQ) and urinary methods (e.g., spot urine samples using different formulas and 24h urine collection (24UC)];(ii) compare all the examined Na assessment methods regarding their accuracy versus the gold-standard 24UC;(iii) design and develop a new more accurate dietary tool to record Na intake (FFQ, food items rich in Na and salt-related questions were added in a standard questionnaire (NaFFQ)) and to improve the existing dietary methods (discretionary Na quantification using salt-related questions or adding extra 15% in total Na intake);(iv) investigate the association between dietary Na intake and major types of SVD in our cohort study, using state-of-the-art methods to record SVD biomarkers (tonometry to assess arterial stiffness using the cfPWV and b-mode ultrasonography to detect arterial plaques);(v) as well as to investigate this association through a systematic literature review according to PRISMA criteria on 36 interventional and observational studies.The present study led to the following findings:(i) In 901 individuals (age: 52.4±13.8 years, 45.2% males) [Cohort A], mean dietary Na intake, recorded from two 24h dietary recalls was 2442.6±1317.5 mg/day for men and 1615.8±810.6 mg/day for women. In regard to the other Na assessment methods, in 122 high cardiovascular risk subjects (56.0±12.6 years; 55.7% males) [Cohort B], mean 24h Na excretion was 2810±1304 mg/day.(ii) Spot urine methods overestimated the 24h Na excretion (bias range: -1781 to -492 mg) and were moderately correlated to 24UC (r=0.469-0.596, p≤0.01). Dietary methods underestimated the 24h Na excretion (bias range: 877 to 1212mg) and were weakly correlated with 24UC. The improved dietary methods underestimated the 24h Na excretion (bias range: 877 to 923mg).(iii) The new NaFFQ presented the smallest bias (-290±1336mg) and the strongest correlation with 24UC (r=0.497, p≤0.01), but wide limits of agreement in Bland-Altman plots (-2909mg; 2329mg), like all the other methods did.(iv) Regarding the association between arterial pathologies and dietary Na, females -but not males- at 3rd and 4th quartile of total Na intake (derived from food and discretionary salt) had significantly lower probability to present femoral plaques compared to those at 1st quartile (751.0±215.5 mg/day), even in the full-adjusted model [0.462(0.229-0.935), p=0.032 3rd quartile; 0.274(0.118-0.638), p=0.003 4th quartile] (Cohort A). On the contrary, male and female individuals at 3rd quartile had significantly higher probability to present arteriosclerosis (PWV>10 m/sec) compared to those at 1st quartile [1.991(1.047-3.785), p=0.036] (Cohort A).(v) The systematic literature review led to the following observations regarding Na and SVD: (a) Although several studies exist, the evidence does not clearly support a clinically meaningful and direct (independent from blood pressure) effect of Na on arterial wall stiffening; (b) data regarding the association of dietary Na with arterial remodeling are limited, mostly suggesting a positive trend between dietary Na and arterial hypertrophy but still inconclusive; (c) as regards to atheromatosis, data are scarce and the available studies present high heterogeneity.Overall, the present study indicates that very low Na intake is associated with: i) accelerated atheromatosis, verifying findings from animal models, providing a possible explanation of the modern epidemiology, and ii) lower arteriosclerosis, which is in line with previous human findings, therefore suggesting a diverging effect of Na in the two major arterial pathologies. Regarding dietary Na assessment, the present analysis found out that the existing methods exhibit poor accuracy. Further improvement of the newly developed NaFFQ could be promising for more accurate estimation of mean dietary Na intake in epidemiological studies. Further state-of-the-art studies must address the remaining controversies and gaps in knowledge as well.

Η υποκλινική αγγειακή βλάβη [αρτηριοσκλήρυνση (αυξημένη αρτηριακή σκληρία), αρτηριακή αναδιαμόρφωση, αθηρωμάτωση (αθηρωματικές πλάκες)] προηγείται ακόμη και δεκαετίες ης εκδήλωσης καρδιαγγειακής νόσου και αξιοποιείται ως μη επεμβατικός τρόπος αξιολόγησης του καρδιαγγειακού κινδύνου. Παγκοσμίως, η ημερήσια πρόσληψη νατρίου τείνει να είναι διπλάσια της συνιστώμενης από τις διεθνείς οδηγίες. Η υψηλή πρόσληψη νατρίου έχει συνδεθεί με την καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα, αν και σε ορισμένες περιπτώσεις με τη σχέση αυτή να εμφανίζει καμπύλη σχήματος J, υποδηλώνοντας ότι εκτός από τα υψηλά επίπεδα, ακόμη και τα χαμηλά επίπεδα πρόσληψης αυξάνουν τον κίνδυνο. Έως τώρα, τα διαθέσιμα επιστημονικά δεδομένα αναφορικά με τη σχέση του προσλαμβανόμενου νατρίου με την υποκλινική αγγειακή βλάβη παραμένουν περιορισμένα, ειδικά για συγκεκριμένους τύπους αγγειακής βλάβης όπως η αθηρωμάτωση. Επιπλέον, ακόμη και σήμερα δεν υπάρχουν αξιόπιστες και συνάμα εύκολες στην εφαρμογή τους μέθοδοι για την καταγραφή του προσλαμβανόμενου ή και απεκκρινόμενου νατρίου. Η παρούσα μελέτη διεξήχθη σε πληθυσμούς μέτριου έως αυξημένου καρδιαγγειακού κινδύνου (αρτηριακή υπέρταση, σακχαρώδης διαβήτης, χρόνια φλεγμονώδη/ αυτοάνοσα νοσήματα, HIV) με στόχο:(i) την καταγραφή ποσοτικοποίηση του νατρίου της δίαιτας με την εφαρμογή όλων των διαθέσιμων μεθόδων [διατροφικές μέθοδοι (π.χ. πολλαπλές ανακλήσεις 24ώρου, ερωτηματολόγιο συχνότητας κατανάλωσης τροφίμων (FFQ)) και μέθοδοι ούρων (συλλογή δείγματος ούρων-σποτ με χρήση διαφορετικών εξισώσεων και 24ωρη συλλογή ούρων,(ii) τη σύγκριση όλων των μεθόδων καταγραφής του νατρίου ως προς την αξιοπιστία τους συγκρινόμενες με την 24ωρη συλλογή ούρων,(iii) το σχεδιασμό και την ανάπτυξη ενός νέου περισσότερο αξιόπιστου -σε σύγκριση με τις υπάρχουσες μεθόδους- εργαλείου καταγραφής του προσλαμβανόμενου νατρίου με τη μορφή ερωτηματολογίου FFQ, (NaFFQ) και τη βελτίωση των υπαρχουσών διατροφικών μεθόδων μέσω ποσοτικοποίησης του προστιθέμενου άλατος στις ανακλήσεις 24ώρου,(iv) τη διερεύνηση της σχέσης του νατρίου της δίαιτας με τους κυριότερους τύπους υποκλινικής αγγειακής βλάβης στον πληθυσμό της παρούσας μελέτης, εφαρμόζοντας state-of-the-art μεθόδους για την αξιολόγηση των αγγειακών βιοδεικτών [τονομετρία για την αξιολόγηση της καρωτιδο-μηριαίας ταχύτητας σφυγμικού κύματος (cf-PWV) και υπερηχοτομογραφία για την καταγραφή των αθηρωματικών πλακών],(v) καθώς και τη διερεύνηση της παραπάνω σχέσης μέσω συστηματικής ανασκόπησης 36 μελετών παρέμβασης και παρατήρησης, σύμφωνα με τα κριτήρια PRISMA.Η παρούσα μελέτη οδήγησε στα παρακάτω ευρήματα: (i) Σε 901 άτομα (52.4±13.8 έτη, 45.2% άνδρες), η μέση [Πληθυσμός Α], η μέση διατροφική πρόσληψη νατρίου, όπως αυτή καταγράφηκε από δύο ανακλήσεις 24ώρου ήταν 2442.6±1317.5 mg/ημέρα για τους άνδρες και 1615.8±810.6 mg/ημέρα για τις γυναίκες. Αναφορικά με τις υπόλοιπες μεθόδους αξιολόγησης του νατρίου, σε 122 συμμετέχοντες υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου (56.0±12.6 έτη; 55.7% άνδρες) [Πληθυσμός Β], η μέση 24ωρη απέκκριση νατρίου ήταν 2810±1304 mg/ ημέρα.(ii) Η μέθοδος δείγματος ούρων (σποτ) με τη χρήση διαφορετικών εξισώσεων οδήγησε σε υπερεκτίμηση της 24ωρης απέκκρισης νατρίου (εύρος σφάλματος:-1781 έως -492 mg) και εμφάνισε μέτρια συσχέτιση με την 24ωρη συλλογή ούρων (r=0.469-0.596, p≤0.01). Οι διατροφικές μέθοδοι αντίθετα, οδήγησαν σε υποεκτίμηση της 24ωρης απέκκρισης νατρίου (εύρος σφάλματος: 877 έως 1212mg) και εμφάνισαν αδύναμες συσχετίσεις με την 24ωρη συλλογή ούρων. Οι βελτιωμένες διατροφικές μέθοδοι υποεκτίμησαν την 24ωρη απέκκριση νατρίου (εύρος σφάλματος: 877 έως 923mg).(iii) Το νέο εργαλείο που αναπτύχθηκε με τη μορφή ερωτηματολογίου (NaFFQ) παρουσίασε το μικρότερο σφάλμα (-290±1336mg) και την ισχυρότερη συσχέτιση με την 24ωρη συλλογή ούρων (r=0.497, p≤0.01), αν και τα όρια συμφωνίας στα Bland-Altman plots ήταν διευρυμένα (-2909mg, 2329mg), όπως ακριβώς και συνέβη και με τις υπόλοιπες μεθόδους.(iv) Σχετικά με τη διερεύνηση της συσχέτισης των αγγειακών βλαβών με το νάτριο, οι γυναίκες -όχι όμως και οι άνδρες- που ανήκαν στο 3ο και 4ο τεταρτημόριο πρόσληψης νατρίου (προερχόμενο από την τροφή και το πρόσθετο αλάτι) εμφάνισαν σημαντικά χαμηλότερη πιθανότητα να παρουσιάζουν αθηρωματικές πλάκες στις μηριαίες αρτηρίες συγκρινόμενες με τις γυναίκες του 1ου τεταρτημόριου (751.0±215.5 mg/ημέρα), ακόμη και έπειτα από διόρθωση για όλους τους πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες [0.462(0.229-0.935), p=0.032 για το 3ο τεταρτημόριο. 0.274(0.118-0.638), p=0.003 για το 4ο τεταρτημόριο] (Πληθυσμός Α). Αντιθέτως, οι άνδρες και οι γυναίκες που ανήκαν στο 3ο τεταρτημόριο είχαν σημαντικά υψηλότερη πιθανότητα να παρουσιάζουν αρτηριοσκλήρυνση (PWV>10 m/sec) συγκριτικά με όσους ανήκαν στο 1ο τεταρτημόριο [1.991(1.047-3.785), p=0.036]. Αναφορικά με τις μεθόδους αξιολόγησης του νατρίου, σε 122 άτομα υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου (56.0±12.6 έτη; 55.7% άνδρες), η μέση 24ωρη απέκκριση νατρίου ήταν 2810±1304 mg/ημέρα (Πληθυσμός Α).(v) Η συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας οδήγησε στις παρακάτω παρατηρήσεις σχετικά με το νάτριο και την υποκλινική αγγειακή βλάβη: (α) αν και υπάρχουν αρκετές μελέτες, οι ενδείξεις δεν υποστηρίζουν με ξεκάθαρο τρόπο μία άμεση (ανεξάρτητη από την αρτηριακή πίεση) και κλινικά σημαντική επίδραση του νατρίου στη σκλήρυνση του αγγειακού τοιχώματος, (β) τα ερευνητικά δεδομένα σχετικά με το νάτριο και την αγγειακή αναδιαμόρφωση αν και είναι περιορισμένα και κάποιες φορές αντιφατικά, στην πλειοψηφία τους προτείνουν μία θετική τάση ανάμεσα στις δύο αυτές παραμέτρους, (γ) αναφορικά με την αθηρωμάτωση, τα διαθέσιμα ερευνητικά δεδομένα είναι εξαιρετικά ελλιπή και οι μελέτες παρουσιάζουν σημαντική ετερογένεια.Συνολικά, η παρούσα μελέτη υποδηλώνει ότι η πολύ χαμηλή πρόσληψη νατρίου συσχετίζεται με: (i) επιταχυνόμενη αθηρωμάτωση, επιβεβαιώνοντας τα ευρήματα των μελετών που έχουν διεξαχθεί σε ζωικά μοντέλα, και (ii) χαμηλότερη συχνότητα αρτηριοσκλήρυνσης, συμφωνώντας με την πλειοψηφία των διαθέσιμων μελετών σε ανθρώπους. Με αυτό τον τρόπο προτείνεται μία διαφορετική στον κάθε τύπο αγγειακής βλάβης επίδραση του προσλαμβανόμενου νατρίου. Επιπλέον, αναφορικά με τις μεθόδους αξιολόγησης του νατρίου της δίαιτας, η παρούσα ανάλυση οδήγησε στο συμπέρασμα ότι οι διαθέσιμες μέθοδοι παρουσιάζουν φτωχή αξιοπιστία συγκρινόμενες με την 24ωρη συλλογή ούρων. Με περαιτέρω βελτίωση και επικύρωση της εγκυρότητας και της επαναληψιμότητάς του σε διαφορετικές ομάδες πληθυσμών, το νέο εργαλείο που αναπτύχθηκε στα πλαίσια της παρούσας διατριβής (NaFFQ) θα μπορούσε να αποτελέσει μία υποσχόμενη μέθοδο για απλή και αξιόπιστη καταγραφή της μέσης πρόσληψης νατρίου σε επιδημιολογικές μελέτες. Περισσότερες state-of-the-art μελέτες θα πρέπει να διευθετήσουν τις ερευνητικές αντιπαραθέσεις και τα εναπομείναντα κενά στη γνώση γύρω από το θέμα.