New genomic changes in myeloid neoplasms

Abstract

Human hematological malignancies and leukemias in particular are characterized by genetic aberrations, like germline and acquired mutations, epigenetic events and acquired recurring chromosomal abnormalities. One of the most well studied genes associated to myeloid neoplasms is RUNX1. Additionally, numerous studies have provided evidence regarding the importance of the BCOR gene in physiological hematopoiesis with mutations of this gene in knockout organisms resulting in hematological abnormalities. Here we characterized a previously unknown acquired translocation, namely t(X;21)(p11.4;q22.12), occurring in both Myelodysplastic Syndromes (MDS) and Acute Myeloid Leukemia (AML), thus likely affecting an hematopoietic stem cell or an early progenitor. Unexpectedly the result of juxtaposition was not a fusion gene. Instead, the major molecular consequences were co-deletions of both BCOR and RUNX1 genes. Thus the reciprocal translocation t(X;21) represents an unusual chromosome aberration in MDS/AML leading to deletion of two entire genes. Functional studies are necessary to understand the effect of this primary cytogenetic event and its role in the stepwise pathogenesis of the malignant process that is characterized by a genomic landscape marked by epigenetic mechanisms. At the same time later studies reveal the importance of better understanding the association between immunological and malignant disorders. To that end, the Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) that belongs to the class of inhibitory immune checkpoint molecules, seems to be of great interest. Such regulators of the immune system are crucial for maintaining self-tolerance and thus, when properly working, preventing autoimmunity. Many genetic alterations of IDO1 have been proposed to be related with dysimmune disorders and interestingly enough to cancer. By decoding the functional rs751360195 SNV, our study pinpoints IDO1 as potential biomarker of dysimmune disorders but also contributing to the malignant phenotype. Our identification of IDO1 variants at the coding sequence suggests a role in both immunological and malignant disorders, including those emerging in cases with germline DDX41 mutation. The increased interest for a causal association of genetic variations -copy number variations, translocations, mutations- with clinical phenotype has contributed to precise diagnosis and tailored therapeutic treatments of diseases.

Οι αιματολογικές νεοπλασίες και ειδικότερα οι λευχαιμίες χαρακτηρίζονται από γενετικές αλλοιώσεις, όπως κληρονομούμενες και/ή επίκτητες μεταλλάξεις, αλλαγμένους επιγενετικούς μηχανισμούς και επίκτητες ειδικές χρωμοσωματικές ανωμαλίες. Ένα από τα πιο καλά μελετημένα γονίδια που σχετίζονται με τις μυελογενείς νεοπλασίες είναι το RUNX1, ενώ πολυάριθμες μελέτες αναδεικνύουν και τη σημασία του γονιδίου BCOR στη φυσιολογική αιμοποίηση. Συγκεκριμένα, έχει δειχθεί ότι μεταλλάξεις αυτού του γονιδίου σε οργανισμούς "νοκ-άουτ" οδηγούν σε μη φυσιολογική αιμοποίηση. Στη παρούσα εργασία χαρακτηρίστηκε μια έως τώρα άγνωστη χρωμοσωματική αμοιβαία μετάθεση, η t(X;21)(p11.4;q22.12), που εμφανίζεται σε ασθενείς με Μυελοδυσπλαστικό Σύνδρομο (ΜΔΣ) και Οξεία Μυελογενή Λευχαιμία (ΟΜΛ). Επομένως, η μετάθεση αυτή επηρεάζει προφανώς ένα αιμοποιητικό αρχέγονο κύτταρο ή έναν πρώιμο πρόγονο. Περιέργως, το αποτέλεσμα της μετάθεσης δεν ήταν ένα γονίδιο σύντηξης. Αντίθετα, οι κύριες μοριακές συνέπειες ήταν οι ελλείψεις και των δύο γονιδίων BCOR και AML1. Έτσι, η t(X;21) αντιπροσωπεύει μια ασυνήθιστη χρωμοσωματική αλλοίωση στα ΜΔΣ και ΟΜΛ που οδηγεί σε έλλειψη δύο ολόκληρων γονιδίων. Απαιτούνται λειτουργικές μελέτες για την κατανόηση της επίδρασης αυτού του πρωτογενούς κυτταρογενετικού γεγονότος και του ρόλου του στη σταδιακή παθογένεση της κακοήθους διαδικασίας, η οποία χαρακτηρίζεται από ένα γονιδιωματικό τοπίο που περιλαμβάνει και επιγενετικούς μηχανισμούς. Πρόσφατες μελέτες αποκαλύπτουν επίσης τη σημασία της καλύτερης κατανόησης της συσχέτισης μεταξύ ανοσολογικών και κακοήθων διαταραχών. Στο πλαίσιο αυτό, η ινδολεαμίνη 2,3-διοξυγενάση 1 (IDO1) που ανήκει στην κατηγορία των ανασταλτικών μορίων του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου, φαίνεται να διαδραματίζει σπουδαίο ρόλο. Τέτοιοι ρυθμιστές του ανοσοποιητικού συστήματος είναι ζωτικής σημασίας για την πρόληψη της αυτοανοσίας. Γενετικές αλλοιώσεις του IDO1 έχει αναφερθεί ότι σχετίζονται με δυσλειτουργίες του ανοσοποιητικού συστήματος αλλά και με τον καρκίνο. Με την αποκωδικοποίηση του λειτουργικού ρόλου της πρωτοπεριγραφόμενης μετάλλαξης rs751360195 SNV, η παρούσα μελέτη αναδεικνύει το IDO1 ως πιθανό βιοδείκτη ανοσολογικών διαταραχών συμβάλλοντας επίσης στον κακοήθη φαινότυπο. Η ταυτοποίηση παραλλαγών στην κωδικοποιούσα αλληλουχία υποδηλώνει το ρόλο του IDO1 τόσο σε ανοσολογικές όσο και σε κακοήθεις διαταραχές. Αυτό υποστηρίζεται και από την ανίχνευση τέτοιων μεταλλάξεων σε περιπτώσεις με κληρονομούμενη μετάλλαξη στο γονίδιο DDX41. Η αιτιολογική συσχέτιση γενετικών παραλλαγών και φαινοτύπου συμβάλει στην ακριβέστερη διάγνωση και στοχευμένη θεραπευτική προσέγγιση ασθενειών, ανοίγοντας το δρόμο για την εξατομικευμένη ιατρική.