Ο ρόλος των μη κωδικοποιήσιμων ριβονουκλεϊκών οξέων στην αθηρωμάτωση σε άτομα χωρίς καρδιαγγειακή νόσο

Abstract

Background and aims: The non-coding antisense transcript for beta-secretase-1 (BACE1-AS) is a long non-coding RNA with a pivotal role in the regulation of amyloid-beta (Aβ). We aimed to explore the clinical value of BACE1-AS expression in atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD).Methods: Expression of BACE1-AS and its target, beta-secretase 1 (BACE1) mRNA, was measured in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) derived from 434 individuals [259 without established cardiovascular disease (non-CVD), 90 with stable coronary artery disease (CAD) and 85 with acute coronary syndrome]. Intima-media thickness and atheromatous plaques evaluated by ultrasonography, as well as arterial wave reflections and pulse wave velocity were measured as markers of subclinical CVD. Patients were followed for a median of 52 months for major adverse cardiac events (MACE). Results: In the cross-sectional arm, BACE1-AS expression correlated with BACE1 expression (r=0.396, p<0.001) and marginally with Aβ1-40 levels in plasma (r=0.141, p=0.008). Higher BACE1-AS was associated with higher estimated CVD risk assessed by HeartScore for non-CVD subjects and by ESC clinical criteria for the total population (p<0.05 for both). BACE1-AS was associated with higher prevalence of CAD [OR=1.85 (95% CI: 1.37-2.5)], multivessel CAD [OR=1.36 (95% CI:1.06-1.75)] and with higher number of diseased vascular beds [OR=1.31, (95% CI: 1.07-1.61) for multiple diseased vascular beds] after multivariable adjustment for traditional cardiovascular risk factors. In the prospective arm, BACE1-AS was an independent predictor of MACE in high cardiovascular risk patients [adjusted HR= 1.86 per ascending tertile, (95% CI: 1.011-3.43), p=0.046]. Conclusions: BACE1-AS is associated with the incidence and severity of atherosclerotic cardiovascular disease.

Υπάρχουσα γνώση- σκοπός: Το μη κωδικοποιό αντιπληροφοριακό μετάγραφο (non-coding antisense transcript) της β-σεκρετάσης-1 (BACE1-AS) είναι ένα μακράς αλυσίδας ριβονουκλεϊκό οξύ με πρωτεύοντα ρόλο στη ρύθμιση της οδού παραγωγής του β-αμυλοειδούς (Αβ). Επιδιώξαμε να αξιολογήσουμε την κλινική αξία των επιπέδων έκφρασης του BACE1-AS στην αθηροσκληρυντική καρδιαγγειακή νόσο (ΑΚΝ).Μεθοδολογία: Τα επίπεδα έκφρασης του BACE1-AS και του στόχου του, β-σεκρετάση 1 (BACE1) μετρήθηκαν σε μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος, που προέρχονταν από 434 συμμετέχοντες, εκ των οποίων 259 άτομα χωρίς εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο, 90 ασθενείς με ιστορικό σταθερής στεφανιαίας νόσου και 85 ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο. Πραγματοποιήθηκαν δομικές και λειτουργικές αγγειολογικές εξετάσεις, όπως η μέτρηση του πάχους του έσω-μέσου χιτώνα, η ανεύρεση αθηρωματικών πλακών στο ενδοθήλιο των καρωτίδων και των μηριαίων αρτηριών, η ανάλυση των αρτηριακών κυματομορφών και η μέτρηση της ταχύτητας του σφυγμικού κύματος, μέσω υπερηχογραφίας, καθώς αποτελούν αντιπροσωπευτικούς δείκτες υποκλινικής καρδιαγγειακής νόσου. Τυχαίο δείγμα του συνολικού πληθυσμού παρακολουθήθηκε για διάμεσο χρονικό διάστημα 52 μηνών μετά την αρχική επίσκεψη με σκοπό την καταγραφή νέων μειζόνων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβαμάτων.Αποτελέσματα: Στο συγχρονικό σκέλος της μελέτης, τα επίπεδα έκφρασης του BACE1-AS παρουσίαζαν συσχέτιση με τα επίπεδα έκφρασης του BACE1 (r=0.396, p<0.001) και οριακή συσχέτιση με τα επίπεδα πλάσματος του Αβ1-40 (r=0.141, p=0.008). Παρατηρήθηκε ότι τα επίπεδα έκφρασης του BACE1-AS ήταν υψηλότερα στους συμμετέχοντες χωρίς καρδιαγγειακή νόσο που παρουσίαζαν μεγαλύτερο καρδιαγγειακό κίνδυνο, όπως υπολογίζεται από το Heartscore (≥5%) καθώς και στους συμμετέχοντες του συνολικού πληθυσμού της μελέτης με υψηλό ή πολύ υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο, με βάση τις οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας (p<0.05 και για τις δύο κατηγορίες). Τα αυξημένα επίπεδα έκφρασης του BACE1-AS συσχετίστηκαν με αυξημένη επίπτωση στεφανιαίας νόσου [OR=1.85 (95% CI: 1.37-2.5)], πολυαγγειακής στεφανιαίας νόσου [OR=1.36 (95% CI:1.06-1.75)], καθώς και με αυξημένο κίνδυνο ύπαρξης πολλαπλών νοσούντων αγγειακών δικτύων [OR=1.31, (95% CI: 1.07-1.61) για πολλαπλά νοσούντα αγγειακά δίκτυα], μετά από πολυπαραγοντική ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης, σταθμισμένης για τους κλασικούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Στο προοπτικό σκέλος της μελέτης, τα αυξημένα επίπεδα έκφρασης του BACE1-AS παρέμειναν ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για την εμφάνιση μειζόνων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου [σταθμισμένο HR= 1.86 ανά αύξον τριτημόριο BACE1-AS, (95% CI: 1.011-3.43), p=0.046].Συμπεράσματα: Τα επίπεδα έκφρασης του BACE1-AS συσχετίζονται με την επίπτωση και τη βαρύτητα της αθηροσκληρυντικής καρδιαγγειακής νόσου.